Springs (19 nov 2012) — flera dödliga hjärnans sjukdomar, inklusive Parkinsons sjukdom, är anslutna via Skellefteåsjukan specifika proteiner i störda stycken och stabil, olösliga fibrillerna kallas amyloid. Amyloid fibrillerna är svåra att bryta upp på deras stabila, ordnad struktur. Exempelvis utgör α-synuclein amyloid fibrillerna som ackumuleras i Lewy organ vid Parkinsons sjukdom. Protein stycken som ackumuleras i svar till miljömässiga stress, såsom värme chock, har däremot en mindre stabil, störda arkitektur.

Hsp104, ett enzym från jäst sönder både amyloid fibrillerna och störda stycken. I det senaste numret av cellen, James Shorter, med Dr, biträdande professor i biokemi och biofysik, och kolleger från Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, visa att Hsp104 växlar mekanism för att bryta upp amyloid kontra störda stycken. För stabila strukturer för amyloid-typ måste Hsp104 alla sex av dess underavdelningar, som tillsammans gör en hexamer, att dra stycken isär. Däremot, för de mer formlös, icke-amyloid stycken krävs Hsp104 endast en av sina sex underavdelningar.

Oväntat, den bakteriella versionen av Hsp104 enzym, kallas ClpB, beter sig annorlunda jämfört med Hsp104. bakteriell ClpB använder alla sex underenheter för att bryta upp amorft stycken och misslyckas med att bryta upp amyloid fibrillerna. Bakterier ignorera bara dessa mer stabila strukturer, medan jäst Hsp104 för att utnyttja amyloid fibrillerna för välgörande ändamål.

-En överraskning är att biokemister trodde att Hsp104 och ClpB hexamers arbetade på samma sätt, säger första författare och Doktorand i kortare labbet Morgan DeSantis. "Detta är inte fallet."

Hsp104 bryter upp protein stycken genom att "dra" enskilda polypeptiden kedjor genom en kanal som formulären hexamer vid dess center, rekrytera fler underavdelningar till jobb, som behövs. Enskilda polypeptider uppstå på andra sidan där de kan vara refolded till aktiva strukturer. Anmärkningsvärt, Hsp104 bröt upp olika amyloid fibrillerna bildas av proteiner som ansluten till Alzheimers sjukdom (tau och Ab42), Parkinsons sjukdom (α-synuclein), Huntingtons sjukdom (polyglutamine) och även typ II diabetes (amylin).

De dåliga nyheterna är att djur inte hysa sin egen version av Hsp104 och de verkar inte ha protein maskinen att bryta upp amyloid stycken så snabbt. Men Shorter ser detta som ett möjligt terapeutisk möjlighet: "Vi vill införa Hsp104 transiently som en terapeutisk clump buster och optimera Hsp104 för varje typ av sjukdom protein." Han är uppmuntrad av prekliniska bevis att Hsp104 räddar neurodegeneration orsakas av α-synuclein Skellefteåsjukan i en råtta modell av Parkinsons sjukdom. Hans lab är nu scanning jästceller att leta efter de mest användbara formerna av Hsp104.

Medupphovsmän är Eunice H. Leung, Elizabeth A. Sweeny, Meredith E. Jackrel, Mimi Cushman-Nick, Alexandra Neuhaus-Follini, Shilpa Vashist, Matthew A. Sochor och M. Noelle Knight, allt från Penn.

Forskningen finansierades av NIH utbildning bidrag (T32GM071339; T32GM008275; T32AG000255); NRSA predoctoral stipendier (F31NS079009; F31NS067890); AHA predoctoral och postdoctoral stipendier; en NIH regissörens nya innovatör Award (DP2OD002177), en Ellison Medical Foundation nya Scholar i åldrande Award, och Penn Institute of Aging, Alzheimers sjukdom Core Center och Diabetes Research Center utmärkelser.

Springs (16 nov 2012) – forskare vid Köpenhamns universitet har funnit att ett protein, känd för att orsaka cancerceller att sprida runt kroppen, också är en av de molekyler som utlöser reparation processer i hjärnan. Dessa fynd är föremål för ett papper, publicerade denna vecka i Naturen kommunikation. De pekar sättet att nya vägar för forskning i degenerativa hjärnans sjukdomar som Alzheimers.

Hur att reparera hjärnan skador är en grundläggande fråga inför hjärnan forskare. Forskare har varit bekant med protein S100A4 för viss tid som en faktor i Metastas eller hur cancer sprids. Men det är första gången proteinet har visat sig spela en roll i hjärnan skydd och reparation.

"Detta protein är inte normalt i hjärnan, endast när det trauma eller degeneration. När vi bort protein i möss upptäckte vi att deras hjärnor var mindre skyddade och kan motstå skada. Vi upptäckte också att S100A4 fungerar genom att aktivera signalering vägar inuti nervcellerna,"säger Postdoc Oksana Dmytriyeva, som arbetat med forskning i ett team på Protein Laboratory i institutionen för neurovetenskap och farmakologi vid Köpenhamns universitet.

Skurken visar sig vara hjälte

Denna forskning står på axlarna av många års arbete på S100A4 i dess deadlier roll i cancer progression. Upptäckten innebär en betydande utveckling för den nya Neuro-onkologi-grupp som flyttade till Köpenhamns universitet Protein Laboratory Group från danska Cancer Society i oktober.

"Vi var förvånad över att finna detta protein i denna roll som vi trodde det var enbart ett protein som cancer. Vi är mycket glada om det och vi ser fram emot att fortsätta vår forskning i praktisk riktning. Vi hoppas att resultaten så småningom kommer att gynna människor som behöver behandling för neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom, men självklart har vi en lång väg att gå innan vi kommer till den punkten, säger Oksana Dmytriyeva.

Det vetenskapliga papperet protein S100A4 främjande av Metastas ger neuroprotection i hjärnan skadan kan hittas på nätet i journalen Nature Communications.

Springs (14 nov 2012) — en gen som är så kraftfull det nästan tredubblar risken för Alzheimers sjukdom har upptäckts av en internationell grupp inklusive forskare från Mayo Clinic. Det är den mest potenta genetisk riskfaktorn för Alzheimer är identifieras tidigare 20 år.

I teamet ingår forskare från 44 institutioner runt om i världen, inklusive 10 från Mayo Clinics campus i Florida och Minnesota. Studien leddes av John Hardy, Ph.D., forskare på institutet för neurologi vid University College London och tidigare professor vid Mayo kliniken i Florida.

Forskarna använde nya sekvensering tekniker till hem i den TREM2 genen. Ytterligare TREM2 sekvensering var delvis sedan utförs av vetenskapsman Aleksandra Wojtas i Mayo Clinic i Florida laboratorium av Rosa Rademakers, Ph.D Dessa studier ledde till identifiering av sällsynta varianter i TREM2 som inträffade mer ofta i 1 092 Alzheimers patienter än i en kontrollgrupp på 1,107 friska människor.

Den vanligaste varianten, R47H, var sedan utvärderas i uppföljande studier av ett stort antal Alzheimers patienter och kontroller. Minerva Carrasquillo, Ph.D., en vetenskapsman i Mayo Clinic i Florida laboratorium av Steven Younkin, M.D., Ph.D., spetsen direkt genotypning och analys av R47H i DNA-prover från 1,994 Alzheimers patienter och 4,062 "styra" deltagarna--enskilda kontrollerade inte för att få Alzheimer. Patienter och kontroll deltagare utvärderades av Mayo Clinic läkare, ledd av medupphovsmän Dennis Dickson, M.D., Neill Graff-Radford, M.D., and Ronald Petersen, M.D., Ph.D Dessa uppföljande studier visade entydigt att den R47H varianten av TREM2 avsevärt ökar risken för Alzheimers sjukdom.

"Den TREM2 varianten kan vara sällsynta, men det är mäktigt," Dr. Carrasquillo säger. "I vår serie, det var närvarande i 1,9 procent av Alzheimers patienter och endast 0,37 procent av kontrollerna. Denna starka effekt rivaler som den väletablerade genetiska varianten kallas APOE 4, och det har observerats både i vår studie och i den oberoende studien leds av avkoda som publicerades med våra. R47H inte helt penetrant--vilket innebär att inte alla människor som har varianten kommer att utveckla Alzheimers sjukdom och i dem som gör andra gener och miljöfaktorer kommer också att spela en roll-- men ut APOE 4 ökar betydligt risken."

Dr. Younkin kommentarer:-R47H är den första goldilocks varianten att visa stark association med Alzheimers sjukdom. Nu identifieras med hjälp av den nya sekvensering teknik, goldilocks varianter är en viktig typ av sällsynta variant så heter eftersom de är precis rätt, som inte alltför sällsynta och stark nog för att visa mycket betydande association i well-powered uppföljning genotypiska studier utförts vid Mayo.

"Det finns ett brett samförstånd att förebyggande åtgärder kommer att vara det bästa sättet att hantera Alzheimers sjukdom," säger Dr. Younkin. "Enligt min åsikt, gemensamma varianter ut APOE 4 och goldilocks varianter som TREM2 R47H är viktiga eftersom de kan användas, i princip, för att identifiera många friska personer med hög risk för Alzheimers sjukdom som skulle vara lämplig för förebyggande prövningar. Patienter vars Alzheimers sjukdom drivs av hög risk genetiska varianter kommer ofta överlämna dessa varianter till sina barn. Nu vet vi att det tar lång tid för patologi av Alzheimers sjukdom att producera symptom, så att förebyggande med barn som får dessa varianter skulle idealiskt börjar när deras äldre föräldrar diagnostiseras."

"Den varianten som finns i vår undersökning identifierar en fascinerande nya Alzheimers sjukdom gen, TREM2, som är inblandade i immunsystemet," säger Dr. Rademakers. -Detta stämmer väl med andra bevis länka immunsystemet till Alzheimers sjukdom, men ytterligare studier behövs för att fastställa att R47H, i själva verket fungerar genom att förändra immun funktion. Lyckligtvis denna variant ändrar en aminosyra i TREM2 och som kommer avsevärt att underlätta de biologiska studier som följer.

Mayo Clinic forskning finansierades genom Robert och Clarice Smith och Abigail Van Buren Alzheimer's Disease Research Program och genom det nationella institutet för åldrande genom bidrag som beviljas till Dr. Petersen, Rademakers och Younkin.

Springs (5 nov 2012) — de senaste 15 åren har forskare hittat en betydande koppling mellan kärlsjukdomar som högt blodtryck, åderförkalkning, diabetes typ 2, Hyperlipidemi och hjärtsjukdom och en ökad risk för Alzheimers sjukdom. I en särskild fråga av tidning av Alzheimers sjukdom, ger ledande experter en omfattande översikt av patologiska, biokemiska och fysiologiska processer som bidrar till risk för Alzheimers sjukdom och olika sätt som kan försena eller vända dessa åldersrelaterade avvikelser.

"Vaskulära riskfaktorer för Alzheimers sjukdom erbjuder möjligheten att markant minska tillbud demens av tidig identifiering och lämplig medicinsk förvaltning av dessa sannolikt prekursorer av kognitiv försämring och demens," säger gäst Editor Jack C. de la Torre, MD, PhD, av University of Texas, Austin. "Bättre förståelse i kombination med förebyggande strategier skulle kunna vara en monumental steg framåt för att minska globala förekomsten av Alzheimers sjukdom, vilket en fördubbling vart 20 år."

Frågan undersöks hur Vaskulär sjukdom kan påverka cerebrala blodflödet och försämra signalering, bidrar till Alzheimers sjukdom (AD). Diagnostik av kardiovaskulära riskfaktorer i AD riktar sig, som är potentiella terapeutiska metoder.

Förekomsten av vaskulära riskfaktorer i medelåldern är paradoxalt nog kopplat till utvecklingen av AD starkare än sent liv Vaskulär sjukdom. Viss forskning tyder i själva verket att Vaskulär symptom senare i livet kan ha en skyddande effekt mot utvecklingen av sjukdomen. De physiopathological mekanismer som kan ligga till grund för detta fenomen diskuteras.

Hittills har prövningar som är avsedda för större kardiovaskulära riskfaktorer i förebyggandet av AD fortfarande tveksam men har blivit en viktig del av den internationella forskning som beskrivs av medarbetare från denna särskilda volym i deras översikter. AD multifaktoriell karaktär och behovet av att identifiera fönstret korrekt tid för intervention när du designar möjliga insatser och metodologiska frågor som måste behandlas för att uppnå en optimal design av nya randomiserade kontrollerade prövningar, diskuteras. Lovande vägar för behandling som potentialen i lågnivå Ljusterapi att öka andelen syre konsumtion i hjärnan och förbättra när metaboliska kapacitet och möjligheten att vissa antihypertensive narkotika klasser minska risken och förlopp av AD mer än andra, diskuteras.

Dr. de la Torre noterar att förekomsten av vaskulära riskfaktorer är inte en absolut smittvägen till demens, och det kan vara lika viktigt att studera hur eller varför individer som är hjärnaktivering normala men har Vaskulär risk ska kunna undvika demens. "Att minska Alzheimers sjukdom prevalensen av fokuserar just nu på vaskulära riskfaktorer för Alzheimers sjukdom, även med vår begränsade teknik, är inte en enkel eller lätt uppgift. Men aktiviteten måste börja någonstans och utan dröjsmål eftersom tid körs för miljontals människor vars öde med demens kan starta förr än senare, konstaterar han.