Länge ansågs demens vara något ovanligt vid Parkinsons sjukdom. Idag vet vi att demens är mycket vanligt och uppträder i upp till 80 % av patienterna om man undersöker 15-20 år efter diagnos. Mekanismerna bakom demensen är inte helt klarlagda, men flera resultat talar för att en central kolinerg dysfunktion spelar en viktig roll. De ascenderande kolinerga banorna som utgår från nucleus basalis Meinert är skadade hos dessa patienter, vilket leder till minskad kolinerg aktivitet i kortikala områden. Den kolinerga störningen har visats vara mer uttalad hos patienter med demens än hos dem utan.

Ett flertal studier, även placebokontrollerade sådana, har antytt att kolinesteras-inhibitorer skulle kunna vara effektiva som symtomatisk terapi hos parkinsonpatienter med demens. Den största av dessa publicerades av Emre et al. 2004 och visade att rivastigmin var symtomatiskt effektiv på denna indikation. Detta ledde till att rivastigmin fick indikationen officiellt registrerad.

Relativt parallellt med rivastigminstudien gjordes den här föreliggande stora, multinationella, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien med donepezil. Studien startades redan 2002. Att den inte publicerats förrän nu sammanhänger sannolikt med att man inte fick signifikanta resultat avseende primär endpoint.

Femhundrafemtio patienter randomiserades till donepezil 5 mg/dag, donepezil 10 mg/dag eller placebo och följdes under 24 veckor. Primära endpoints var “Alzeimer's disease assessment scale - cognitive subscale” (ADAS-cog) samt “Clinician ́s Interview-Based Impression of Change plus caregiver input” (CIBIC+). Sekundära endpoints mätte kognitiv funktion, uppmärksamhet, ADL samt beteende. Beroende på hur man analyserade ADAS-cog fann man en signifikant respektive en icke-signifikant förbättring med donepezil. Enligt det förutbestämda sättet att beräkna resul- tatet var förbättringen icke signifikant (skillnad gentemot placebo: -1,45, p= 0,050 för 5 mg och -1,45, p=0,076 för 10 mg donepezil). Med en alternativ analysmetod, där man tog bort en justering för vilket land behandlingen skedde i, blev resultaten positiva (skillnad gentemot placebo: -2,08, p= 0,002 för 5 mg och -3,31, p<0,001 för 10 mg donepezil). med 10 mg donepezil (men inte med 5 mg) såg man en förbättring av cibic+ med donepezil. med följande sekundära variabler såg man förbättring med båda doserna donepezil: “minimental state exam”, “delis-kaplan executive function system” samt “brief test of attention”. Avseende ADL och beteende sågs inga signifikanta förändringar. det var något mer biverkningar med donepezil än placebo, men dessa var av lätt-måttlig svårighetsgrad.>

Författarna sammanfattar att man visserligen inte uppnådde signifikant förbättring avseende primära endpoints, men att resultaten trots detta pekar mot att donepezil kan förbättra kognition, exekutiv funktion och globalt status vid Parkinsons sjukdom med demens. Orsaken till att man inte fick signifikans för primära endpoints menar författarna är en inbalans mellan rekryteringen i olika deltagande länder och den effekt detta haft på de statistiska beräkningarna. Man konstaterar att effekten på ADAS-cog de fakto var bättre än vad man sett med donepezil i Alzheimerstudier. Man konkluderar vidare att effekten av donepezil enligt den alternativa analysmetoden var relativt likvärdig den som setts med rivastigmin i ovan nämnd studie.

KOMMENTAR
Detta tycks vara ett exempel på hur man kan misslyckas att bevisa effekt av ett preparat på grund av olyckligt vald statistisk metodik i kombination med en icke-förutsedd effekt av patientrekryteringen. Om man bortser från att man inte lyckades visa signifikans i primär ändpunkt, tycks resultaten spegla att också donepezil kan ha en symtomatisk effekt vid parkinsondemens.