Springs (9 juli 2012) — Alzheimers sjukdom är en av de mest fruktade och försvagande sjukdomar som kan utveckla. För närvarande är sjukdomen drabbar 6,5 miljoner amerikaner och Alzheimer's Association projekt det att öka till mellan 11 och 16 miljoner, eller 1 i 85 människor, 2050.
Celldöd i hjärnan orsakar en att växa forgetful, förvirrad och så småningom catatonic. Nyligen godkända läkemedel ge milda lättnader för symtom men det finns ingen enighet om den underliggande mekanismen av sjukdomen.
"Vi inte vet vad problemet är när det gäller giftighet," sade Joan-Emma Shea, professor i kemi och biokemi vid University of California, Santa Barbara (UCSB). "Det gör sjukdomen svårt att bota."
Anhopningar av amyloid plack har länge varit associerade med sjukdomen och var förmodas vara dess orsak. Dessa långa trassliga fibrillerna, bildade från misfolded protein fragment, finns nästan alltid i hjärnan hos sjuka patienter. På grund av deras innehållsleverantörernas ansågs amyloidos fibrillerna en möjlig källa till toxicitet som orsakar celldöd i hjärnan. Men överensstämmer mängden fibrillerna inte med graden av demens och andra symtom.
Nya rön stöder en hypotes att fibrillerna är en biprodukt av sjukdomen i stället för giftiga agenten själv. Detta paradigmskifte ändras i fokus för undersökning till mindre, mellanliggande molekyler som bildar och skingra snabbt. Dessa molekyler är svåra att uppfatta i hjärnvävnaden.
Sheas grupp använder datorsimuleringar för att förstå bildandet av giftiga enheter i hjärnan. Sedan 2007 har Shea köra tusentals simuleringar av amyloid peptider med Ranger superdator vid den Texas avancerade Computing Center (TACC) att bättre förstå struktur, bildande och funktion för amyloidos ansamlingar.
"Vi kan identifiera viktiga strukturer eller conformations som antas av dessa peptider med en upplösning som överstiger vad som kan göras experimentellt," förklarade hon. "Detta hjälper oss att förstå vad strukturer leda till en självorganisation."
I decennier har trodde man att fibrillerna var en giftiga arter, men alltmer forskare tittar på små, lösligt förelöpare former av fibrillerna, känd som oligomerer. "Det är svårt att upptäcka experimentellt eftersom de tenderar att vara tillfällig arter," Shea sade "det finns ingen enighet om hur stora de är. Det finns fortfarande många debatter."
Shea och Michael Bowers, professor i kemi och biokemi vid UCSB och Sheas experimentella medarbetare, tror de transienta oligomerer kan vara ansvarig för uppkomsten av sjukdomen genom interaktion med cellmembranet.
"Dessa oligomerer kan vara giftiga genom att infoga själva i membran och orsakar en skada på membranet," sade hon. -Membranet är kritiska för cellernas viabilitet.
Under 2007 fick Shea och Bowers bidrag från National Institutes of Health att undersöka denna teori. Tillsammans har de tillbringat de senaste fem åren som tittar på små peptid-baserade inhibitorer som skulle förhindra att dessa oligomerer som utgör.
"Om du kan förhindra att oligomerer bildar, kan du begränsa toxicitet," sade Shea.
I en nyligen papper för närvarande i pressen i Biofysiska tidningstuderat Shea och postdoc Luca Larini de conformations som antagits av små oligomerer av peptid amyloids påträffades i cellen. De fann att hårnål-formad former av peptiden inlett aggregering av oligomerer som slutligen ledde till bildandet av en Fibrill. Som en gammal slapstick rutin där en person resor, en annan resor över dem och så småningom en stapel former, de misfolded proteinerna i hjärnans celler av personer med Alzheimers sjukdom rekrytera andra misfolded proteiner och så småningom växa till en stor massa.
Sheas simuleringar har inte bara hjälpt avslöja den eventuella betydelsen av oligomerer i uppkomsten av Alzheimers sjukdom, men de medhjälp i forskning som försöker stoppa oligomerer bildas i första hand. Ett papper i November 2011 edition of Biochemistry, författad tillsammans med gruppen Bowers beskrivs hur en klass av små molekyler som kallas c-terminal inhibitorer kunde stoppa bildandet av oligomerer, eventuellt stoppa sjukdomens förlopp innan det är för sent.
"Dr. Shea simuleringar sätta en molekylär ansikte på tvärsnitt och oligomerer distributioner som mäter vi experimentellt," sade Bowers. "Av större betydelse är simulering av den ABeta42 monomera struktur som mycket snyggt korrelerade med våra experiment. Av betydelse är också beräkningar på webbplatser och mekanismen för fastsättning av potentiella terapeutiska agenter som vi testar som konformationsförändringen aggregering inhibitorer."
Simuleringar på Ranger hjälpt forskarna identifiera där inhibitorer binda och lett till nya idéer om hur inhibering kan förbättras.
"Dr. Shea är klart högst upp i den stora kohorten av simulatorer i sin åldersgrupp, sade Bowers.
Genom en närstående undersökningen löst Shea och postdoc Chun Wu långvariga mysterium varför Thioflavin T, ett färgämne som vanligen används i brain imaging, klarar binda till proteiner som amyloidos. Hennes molekylär dynamik simuleringar identifierade specifika hydrofoba motivet i peptid som att färgämnet binder. Denna � slutsats nu tillåter kemister och neurologiska experimentalists att skapa designerns formulär om att färgämnet som kan användas till att förbättra deras diagnostisk förmåga. Dessa resultat rapporterades i Biofysiska tidning i mars 2011.
"Nu när vi etablerat där dessa molekyler binda, kan vi börja tweaking molekyl för att försöka göra bindemedel som har en större affinitet för Fibrill. Det skulle kunna vara ett något som skulle vara fördelaktigt för medicin som en bättre bildåtergivning agent,"sade hon.
Sheas simuleringar av peptid interaktioner, färgämnen bindande fibrillerna och inhibitorer stoppa ansamling av amyloids ger stora insikter till forskare. Projekten krävs mer än 13 miljoner timmar av beräkna tid på TACC'S Ranger och SXSW superdatorer sedan 2009.
"Antalet atomer är enorm--vi behöver mycket computational resurser att simulera dem," sade Shea. "Ingenting som vi gör här är något som vi kunde göra på vårt hem kluster. Omfattningen av det är svårbehandlade."
Ranger är en av de översta 50 mest kraftfulla superdatorer i världen, Funded av National Science Foundation och distribuerade i 2008, Ranger hjälper forskare runt om i landet göra upptäckter genom att erbjuda gratis beräkna tiden för akademiska forskare. Systemet är en del av extrema Science and Engineering Discovery miljö (XSEDE), NSF-finansierade strävan att tillhandahålla cyberinfrastruktur och datorkraft till landets forskare.
I februari, kommer Ranger avvecklas för att sätt för Stampede, en ny superdator som är 20 gånger mer kraftfulla. Ett sådant system kommer att behöva ytterligare svar på viktiga frågor om Alzheimers sjukdom.
"Med växande computational resurser och kompetenser, vi kommer att kunna titta på hur dessa proteiner interagerar med membran," Shea sade. "Vi är långt borta från simulerar en hel cell, men vi kan starta ytterligare element som kan visa sig vara viktigt."
