Springs (10 juli 2012) – en klinisk prövning av en behandling med Alzheimers sjukdom utvecklats vid MIT har funnit att näringsämnen som cocktail kan förbättra minnet hos patienter med tidig Alzheimers. Resultaten bekräftar och expandera resultaten av en tidigare rättegången mot näringstillskottet, som syftar till att främja nya anslutningar mellan hjärnans celler.

Alzheimers sjukdom patienter förlora gradvis dessa anslutningar, känd som synapser, vilket leder till minnesförlust och andra kognitiva nedsättningar. Supplementet blandningen, känd som Souvenaid, verkar stimulera tillväxten av nya synapser, säger Richard Wurtman, professor emeritus i hjärnan och kognitionsvetenskap vid MIT som uppfann näringsämnen blandningen.

-"Du vill förbättra numren på synapser, inte bromsa deras nedbrytning--även om naturligtvis skulle du älskar att göra det alltför-- utan snarare ökar bildandet av synapser, säger Wurtman.

Att Wurtman kom med en blandning av tre naturligt förekommande kosten föreningar: kolinklorid, uridin och omega-3 fatty acid DHA. Kolin finns i kött, nötter och ägg och de omega-3 fettsyror finns i en mängd olika källor, inklusive fisk, ägg, flaxseed och kött från djur som gräs. Uridin produceras av lever och njure och är närvarande i vissa livsmedel som en komponent i RNA.

Dessa näringsämnen är prekursorer till lipid-molekyler som tillsammans med specifika proteiner, utgör hjärnan-cellmembranen, som utgör synapser. För att vara effektiv, måste alla tre prekursorer administreras tillsammans.

Resultaten från den kliniska prövningen, som genomfördes i Europa, visas i 10 juli webbupplagan av Journal av Alzheimers sjukdom. De nya undersökningsresultaten är uppmuntrande, eftersom mycket få kliniska prövningar har producerat konsekvent förbättring av Alzheimers sjukdom patienter, säger Jeffrey Cummings, chef för Cleveland Clinic Lou Ruvo Center hjärnan hälsa.

-Minnesförlust är det centrala kännetecknet Alzheimers sjukdom, så något som förbättrar minnet skulle vara av stort intresse, säger Cummings, som inte var en del av teamet.

Planer för kommersiella versionen av tillägget inte är fastslagna, enligt Nutricia, företaget provning och försäljning Souvenaid, men det kommer sannolikt att finnas i Europa först. Nutricia är den specialiserade sjukvården livsmedel företagets Danone, känd som Dannon i USA.

Att göra anslutningar

Wurtman kom med idén om inriktning synaps förlust mot Alzheimer ca 10 år sedan. I djurförsök visade han att sin cocktail dietkost ökat antalet dendritiska ryggar, eller små outcroppings av neurala membran, hittades i hjärnans celler. Dessa taggar är nödvändiga för att bilda nya synapser mellan nervceller.

Efter de framgångsrika djurförsök, Philip Scheltens, chef för Alzheimer Center i VU University Medical Center i Amsterdam, ledde en klinisk prövning i Europa som omfattar 225 patienter med mild Alzheimers. Patienterna drack Souvenaid eller kontroll dryck dagligen i tre månader.

Att studien, första gången 2008, fann att 40 procent av patienter som konsumeras drycken förbättrats i ett test av verbala minnet, medan 24 procent av patienterna som fått kontrollen dricka förbättrat deras prestanda.

Den nya studien utförs i flera europeiska länder och övervakas av Scheltens som Forskningsledare, följde 259 patienter under sex månader. Patienter, om att ta Souvenaid eller en placebo, förbättrade deras verbalt-minne för de första tre månaderna, men patienterna som fick placebo försämrades under de tre följande månaderna, medan de Souvenaid patienterna fortsatt att förbättras. Forskarna använde för denna rättegång, mer omfattande minne prov tas från neuropsykologiska test batteri, ofta används för att bedöma Alzheimers sjukdom patienter i klinisk forskning.

Patienter visade mycket hög efterlevdes: cirka 97 procent av patienterna följde regim under hela studien, och inga allvarliga biverkningar sågs.

Både kliniska prövningar har sponsrats av Nutricia. MIT har patenterad blandning av näringsämnen som används i försöket och Nutricia innehar exklusiva licensen på patentet.

Hjärnan mönster

Forskarna använde i den nya studien Elektroencefalografi (EEG) för att mäta hur patienternas hjärnaktivitet mönster förändrats under hela studien. De fann att när rättegången gick, hjärnan hos patienter som tar emot tilläggen började flytta från mönster som är typiska för demens till mer normala mönster. Eftersom EEG mönster återspeglar synaptisk aktivitet, tyder detta på att synaptic funktionen ökat efter behandling, forskarna säger.

Patienter som kommer in i denna undersökning var i de tidiga skedena av Alzheimers sjukdom, genomsnitt cirka 25 på en skala med demens som sträcker sig från 1 till 30, med 30 är normala. En föregående rättegång fann att tillägget cocktail inte fungerar hos patienter med Alzheimers sjukdom på ett mer avancerat stadium. Detta vettigt, Wurtman säger, eftersom patienter med mer avancerad demens har förmodligen redan förlorat många nervceller, så de inte kan bilda nya synapser.

En två år rättegång där patienter som inte har Alzheimers sjukdom, men som börjar visa mild kognitiv nedsättning, pågår nu. Om drycken verkar hjälpa, kan den användas av personer som testar positivt för mycket tidiga tecken på Alzheimers sjukdom, innan symptom som visas, Wurtman säger. Sådana tester, som innehålla PET scanning i hippocampus, görs nu sällan eftersom det finns inga bra Alzheimer behandlingar.

Springs (9 juli 2012) — Alzheimers sjukdom är en av de mest fruktade och försvagande sjukdomar som kan utveckla. För närvarande är sjukdomen drabbar 6,5 miljoner amerikaner och Alzheimer's Association projekt det att öka till mellan 11 och 16 miljoner, eller 1 i 85 människor, 2050.

Celldöd i hjärnan orsakar en att växa forgetful, förvirrad och så småningom catatonic. Nyligen godkända läkemedel ge milda lättnader för symtom men det finns ingen enighet om den underliggande mekanismen av sjukdomen.

"Vi inte vet vad problemet är när det gäller giftighet," sade Joan-Emma Shea, professor i kemi och biokemi vid University of California, Santa Barbara (UCSB). "Det gör sjukdomen svårt att bota."

Anhopningar av amyloid plack har länge varit associerade med sjukdomen och var förmodas vara dess orsak. Dessa långa trassliga fibrillerna, bildade från misfolded protein fragment, finns nästan alltid i hjärnan hos sjuka patienter. På grund av deras innehållsleverantörernas ansågs amyloidos fibrillerna en möjlig källa till toxicitet som orsakar celldöd i hjärnan. Men överensstämmer mängden fibrillerna inte med graden av demens och andra symtom.

Nya rön stöder en hypotes att fibrillerna är en biprodukt av sjukdomen i stället för giftiga agenten själv. Detta paradigmskifte ändras i fokus för undersökning till mindre, mellanliggande molekyler som bildar och skingra snabbt. Dessa molekyler är svåra att uppfatta i hjärnvävnaden.

Sheas grupp använder datorsimuleringar för att förstå bildandet av giftiga enheter i hjärnan. Sedan 2007 har Shea köra tusentals simuleringar av amyloid peptider med Ranger superdator vid den Texas avancerade Computing Center (TACC) att bättre förstå struktur, bildande och funktion för amyloidos ansamlingar.

"Vi kan identifiera viktiga strukturer eller conformations som antas av dessa peptider med en upplösning som överstiger vad som kan göras experimentellt," förklarade hon. "Detta hjälper oss att förstå vad strukturer leda till en självorganisation."

I decennier har trodde man att fibrillerna var en giftiga arter, men alltmer forskare tittar på små, lösligt förelöpare former av fibrillerna, känd som oligomerer. "Det är svårt att upptäcka experimentellt eftersom de tenderar att vara tillfällig arter," Shea sade "det finns ingen enighet om hur stora de är. Det finns fortfarande många debatter."

Shea och Michael Bowers, professor i kemi och biokemi vid UCSB och Sheas experimentella medarbetare, tror de transienta oligomerer kan vara ansvarig för uppkomsten av sjukdomen genom interaktion med cellmembranet.

"Dessa oligomerer kan vara giftiga genom att infoga själva i membran och orsakar en skada på membranet," sade hon. -Membranet är kritiska för cellernas viabilitet.

Under 2007 fick Shea och Bowers bidrag från National Institutes of Health att undersöka denna teori. Tillsammans har de tillbringat de senaste fem åren som tittar på små peptid-baserade inhibitorer som skulle förhindra att dessa oligomerer som utgör.

"Om du kan förhindra att oligomerer bildar, kan du begränsa toxicitet," sade Shea.

I en nyligen papper för närvarande i pressen i Biofysiska tidningstuderat Shea och postdoc Luca Larini de conformations som antagits av små oligomerer av peptid amyloids påträffades i cellen. De fann att hårnål-formad former av peptiden inlett aggregering av oligomerer som slutligen ledde till bildandet av en Fibrill. Som en gammal slapstick rutin där en person resor, en annan resor över dem och så småningom en stapel former, de misfolded proteinerna i hjärnans celler av personer med Alzheimers sjukdom rekrytera andra misfolded proteiner och så småningom växa till en stor massa.

Sheas simuleringar har inte bara hjälpt avslöja den eventuella betydelsen av oligomerer i uppkomsten av Alzheimers sjukdom, men de medhjälp i forskning som försöker stoppa oligomerer bildas i första hand. Ett papper i November 2011 edition of Biochemistry, författad tillsammans med gruppen Bowers beskrivs hur en klass av små molekyler som kallas c-terminal inhibitorer kunde stoppa bildandet av oligomerer, eventuellt stoppa sjukdomens förlopp innan det är för sent.

"Dr. Shea simuleringar sätta en molekylär ansikte på tvärsnitt och oligomerer distributioner som mäter vi experimentellt," sade Bowers. "Av större betydelse är simulering av den ABeta42 monomera struktur som mycket snyggt korrelerade med våra experiment. Av betydelse är också beräkningar på webbplatser och mekanismen för fastsättning av potentiella terapeutiska agenter som vi testar som konformationsförändringen aggregering inhibitorer."

Simuleringar på Ranger hjälpt forskarna identifiera där inhibitorer binda och lett till nya idéer om hur inhibering kan förbättras.

"Dr. Shea är klart högst upp i den stora kohorten av simulatorer i sin åldersgrupp, sade Bowers.

Genom en närstående undersökningen löst Shea och postdoc Chun Wu långvariga mysterium varför Thioflavin T, ett färgämne som vanligen används i brain imaging, klarar binda till proteiner som amyloidos. Hennes molekylär dynamik simuleringar identifierade specifika hydrofoba motivet i peptid som att färgämnet binder. Denna � slutsats nu tillåter kemister och neurologiska experimentalists att skapa designerns formulär om att färgämnet som kan användas till att förbättra deras diagnostisk förmåga. Dessa resultat rapporterades i Biofysiska tidning i mars 2011.

"Nu när vi etablerat där dessa molekyler binda, kan vi börja tweaking molekyl för att försöka göra bindemedel som har en större affinitet för Fibrill. Det skulle kunna vara ett något som skulle vara fördelaktigt för medicin som en bättre bildåtergivning agent,"sade hon.

Sheas simuleringar av peptid interaktioner, färgämnen bindande fibrillerna och inhibitorer stoppa ansamling av amyloids ger stora insikter till forskare. Projekten krävs mer än 13 miljoner timmar av beräkna tid på TACC'S Ranger och SXSW superdatorer sedan 2009.

"Antalet atomer är enorm--vi behöver mycket computational resurser att simulera dem," sade Shea. "Ingenting som vi gör här är något som vi kunde göra på vårt hem kluster. Omfattningen av det är svårbehandlade."

Ranger är en av de översta 50 mest kraftfulla superdatorer i världen, Funded av National Science Foundation och distribuerade i 2008, Ranger hjälper forskare runt om i landet göra upptäckter genom att erbjuda gratis beräkna tiden för akademiska forskare. Systemet är en del av extrema Science and Engineering Discovery miljö (XSEDE), NSF-finansierade strävan att tillhandahålla cyberinfrastruktur och datorkraft till landets forskare.

I februari, kommer Ranger avvecklas för att sätt för Stampede, en ny superdator som är 20 gånger mer kraftfulla. Ett sådant system kommer att behöva ytterligare svar på viktiga frågor om Alzheimers sjukdom.

"Med växande computational resurser och kompetenser, vi kommer att kunna titta på hur dessa proteiner interagerar med membran," Shea sade. "Vi är långt borta från simulerar en hel cell, men vi kan starta ytterligare element som kan visa sig vara viktigt."