Springs (19 nov 2012) — flera dödliga hjärnans sjukdomar, inklusive Parkinsons sjukdom, är anslutna via Skellefteåsjukan specifika proteiner i störda stycken och stabil, olösliga fibrillerna kallas amyloid. Amyloid fibrillerna är svåra att bryta upp på deras stabila, ordnad struktur. Exempelvis utgör α-synuclein amyloid fibrillerna som ackumuleras i Lewy organ vid Parkinsons sjukdom. Protein stycken som ackumuleras i svar till miljömässiga stress, såsom värme chock, har däremot en mindre stabil, störda arkitektur.
Hsp104, ett enzym från jäst sönder både amyloid fibrillerna och störda stycken. I det senaste numret av cellen, James Shorter, med Dr, biträdande professor i biokemi och biofysik, och kolleger från Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, visa att Hsp104 växlar mekanism för att bryta upp amyloid kontra störda stycken. För stabila strukturer för amyloid-typ måste Hsp104 alla sex av dess underavdelningar, som tillsammans gör en hexamer, att dra stycken isär. Däremot, för de mer formlös, icke-amyloid stycken krävs Hsp104 endast en av sina sex underavdelningar.
Oväntat, den bakteriella versionen av Hsp104 enzym, kallas ClpB, beter sig annorlunda jämfört med Hsp104. bakteriell ClpB använder alla sex underenheter för att bryta upp amorft stycken och misslyckas med att bryta upp amyloid fibrillerna. Bakterier ignorera bara dessa mer stabila strukturer, medan jäst Hsp104 för att utnyttja amyloid fibrillerna för välgörande ändamål.
-En överraskning är att biokemister trodde att Hsp104 och ClpB hexamers arbetade på samma sätt, säger första författare och Doktorand i kortare labbet Morgan DeSantis. "Detta är inte fallet."
Hsp104 bryter upp protein stycken genom att "dra" enskilda polypeptiden kedjor genom en kanal som formulären hexamer vid dess center, rekrytera fler underavdelningar till jobb, som behövs. Enskilda polypeptider uppstå på andra sidan där de kan vara refolded till aktiva strukturer. Anmärkningsvärt, Hsp104 bröt upp olika amyloid fibrillerna bildas av proteiner som ansluten till Alzheimers sjukdom (tau och Ab42), Parkinsons sjukdom (α-synuclein), Huntingtons sjukdom (polyglutamine) och även typ II diabetes (amylin).
De dåliga nyheterna är att djur inte hysa sin egen version av Hsp104 och de verkar inte ha protein maskinen att bryta upp amyloid stycken så snabbt. Men Shorter ser detta som ett möjligt terapeutisk möjlighet: "Vi vill införa Hsp104 transiently som en terapeutisk clump buster och optimera Hsp104 för varje typ av sjukdom protein." Han är uppmuntrad av prekliniska bevis att Hsp104 räddar neurodegeneration orsakas av α-synuclein Skellefteåsjukan i en råtta modell av Parkinsons sjukdom. Hans lab är nu scanning jästceller att leta efter de mest användbara formerna av Hsp104.
Medupphovsmän är Eunice H. Leung, Elizabeth A. Sweeny, Meredith E. Jackrel, Mimi Cushman-Nick, Alexandra Neuhaus-Follini, Shilpa Vashist, Matthew A. Sochor och M. Noelle Knight, allt från Penn.
Forskningen finansierades av NIH utbildning bidrag (T32GM071339; T32GM008275; T32AG000255); NRSA predoctoral stipendier (F31NS079009; F31NS067890); AHA predoctoral och postdoctoral stipendier; en NIH regissörens nya innovatör Award (DP2OD002177), en Ellison Medical Foundation nya Scholar i åldrande Award, och Penn Institute of Aging, Alzheimers sjukdom Core Center och Diabetes Research Center utmärkelser.
