ScienceDaily (3 Apr 2012) - Forskare vid Gladstone Institutes har ökat vår förståelse för hur ett protein kopplat till Alzheimers sjukdom håller unga hjärnor friska, men kan skada dem senare i livet - vilket tyder ny forskning vägar för behandling av denna förödande sjukdom.

I Journal of Neuroscience , tillgänglig online, har forskare i laboratorium Yadong Huang, MD, PhD, avslöjade de distinkta roller som ApoE proteinet spelar i unga vs åldrande hjärnor. Dessa fynd, som kan informera framtiden för Alzheimers läkemedelsutveckling och kommer i en tid av aldrig tidigare skådad utmaning och behov.

"Genom att år 2030 kommer mer än 60 miljoner människor världen över kan få diagnosen Alzheimers, men vi är fortfarande brottas med sjukdomen underliggande biologiska mekanismer", säger Dr Huang, en Alzheimers expert på Gladstone, en oberoende och ideell biomedicinsk-Research organisation. "Men med denna forskning har vi kasta nytt ljus över dessa komplicerade processer - och hur vi kan ändra dessa processer för att bekämpa denna sjukdom."

De molekylära mekanismerna bakom Alzheimers har länge kringgått forskare. Tidiga studier visade att olika typer, eller varianter, av ApoE-genen - inklusive ApoE3 och apoE4 - påverkar ens genetisk risk för att utveckla sjukdomen. Den apoE4 varianten är den största genetiska riskfaktorn för sjukdomen, medan ApoE3 är mindre riskfyllt - och betydligt vanligare. Bland dessa varianter, ärver alla 2-1 från vardera föräldern - som ger en plan för att göra proteinet känt som ApoE. Tidigare fynd visade en komplicerad växelverkan mellan apoE och ett annat protein som kallas amyloid-beta (Ap), som är närvarande i ökade mängder i hjärnan hos Alzheimers-patienter, men den exakta naturen av detta komplex relation förblir oklar.

Ny forskning från en annan grupp visade att ett läkemedel som ökat proteinet APOE nivåer också vänt uppbyggnaden av Ap i möss genetiskt modifierad för att efterlikna Alzheimers. Så vissa forskare har teorin att öka apoE nivåer kan vara till nytta i att hejda sjukdomens progression hos människor, och flera grupper har börjat undersöka denna terapeutiska strategi.

I denna studie, testade Dr Huang och hans team denna idé. De genetiskt modifierade möss för att ha antingen humant ApoE3 eller apoE4 och sedan övervakas dem för eventuella uppbyggnad av giftiga AP i deras hjärnor när de åldras.

"Vi trodde ett enkelt samband fanns mellan APOE protein nivåer och Ap, och att öka apoE nivåer i dessa möss skulle främja - inte halt - uppbyggnaden av AP", säger Gladstone forskarassistent och huvudförfattare Nga Bien-Ly, PhD.

Lagets experiment visade både överraskande och intrikata roller för ApoE. Hos unga möss apoE proteiner som produceras av alla varianter av ApoE-genen - även riskabelt apoE4 varianten - är viktiga eftersom proteinet de bygger hjälper tydliga bort stora mängder av Ap. Men som äldre möss, började denna process inte fungerar - särskilt i de möss med två kopior av apoE4 genen men också i möss med två kopior av ApoE3. Som apoE proteinnivåer ökade, började Ap att ackumuleras. Men i möss muterade att ha endast en kopia av ApoE-genen - antingen ApoE3 eller apoE4 - apoE proteinnivåer minskade med hälften och Ap uppbyggnad minskade. Dessa resultat indikerade att Ap uppbyggnaden inte är associerad bara med en viss apoE variant, utan är också relaterad till den totala mängden apoE protein som produceras när hjärnan åldras.

"Våra fynd talar för att sänka halterna av proteiner som produceras av antingen ApoE3 eller apoE4 - snarare än att höja dem - kan vara nyckeln till att sänka Ap bygga upp i hjärnan," säger Dr Huang, som också är docent i neurologi vid University of California, San Francisco, som Gladstone är knuten. "Vi hoppas att vår forskning skulle kunna sporra nya terapier som framgångsrikt bekämpa Alzheimers på molekylär nivå -. Sätta oss ett steg före denna dödliga sjukdom"

Andra forskare som deltog i denna forskning vid Gladstone inkluderar Anna Gillespie, David Walker och Seo Yeon Yoon. Medel kom från en mängd källor, inklusive the National Institutes of Health.

ScienceDaily (30 Mar 2012) - Det inlagringen av amyloid beta i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom är i fokus för mycket forskning i både dess orsak och behandling.

Även om det inte kan finnas en enighet om huruvida nedfallet bidrar till att sjukdomen eller är en följd av sjukdomen, det finns en överenskommelse att det inte gynnas termodynamiskt, vilket innebär att något annat är att främja processen.

Andra proteiner är ofta samutfallda in vivo med amyloid beta-och en sådant protein är serumamyloid P komponent (eller SAP). Nya rön har föreslagit att SAP är förhöjd vid Alzheimers sjukdom och ett team av forskare från Keele University i Staffordshire, Storbritannien, under ledning av professor Chris Exley, har visat att fysiologiskt signifikanta koncentrationer av SAP främja avsättningen av amyloid-beta under förhållanden som närmar sig de som finns in vivo.

Professor Exley sade: "Vi har visat att SAP är bunden av fibriller av amyloid beta och att denna interaktion stabiliserar fibrillerna över tidsfrister som är fysiologiskt signifikant. Detta är det första exemplet på en fysiologiskt signifikant biomolekyl främja och stabilisera bildningen av amyloid
fibriller av amyloid beta-42 enligt nära-fysiologiska betingelser. "

Den grupp fann också att denna egenskap hos SAP förbättras i närvaro av aluminium, en metall, som också har visat sig vara samutfallda med amyloid beta vid Alzheimers sjukdom. Det har nyligen ansträngningar för att minska plasmakoncentrationen av SAP som en terapi för Alzheimers sjukdom och den forskning ger starka bevis för att SAP är involverad i deposition av amyloid beta-42 vid Alzheimers sjukdom och att genom att reducera plasma-koncentration av SAP den skulle också kunna minska inlagringen av amyloid beta. Deras observationer stödjer serumkomponent amyloid P som ett terapeutiskt mål vid Alzheimers sjukdom.

ScienceDaily (26 mar 2012) - Upprepad stress utlöser produktion och ansamling av olösliga aggregat tau-protein inuti hjärnceller hos möss, säger forskare vid University of California, San Diego School of Medicine i en ny studie som publiceras i mars 26 Online Early Edition av Proceedings of National Academy of Sciences.

Aggregaten liknar neurofibrillära trassel eller NFT, ändrade strukturer protein som är en av de fysiologiska kännetecknen för Alzheimers sjukdom. Bly författaren Robert A. Rissman, med dr, biträdande professor i neurovetenskap, sade resultaten kan åtminstone delvis förklara varför kliniska studier har funnit ett starkt samband mellan människor utsatta för stress och utveckling av sporadisk Alzheimers sjukdom (AD), som svarar för upp till 95 procent av alla AD fall i människor.

"I musmodeller, fann vi att upprepade episoder av emotionell stress, vilket har visat sig vara jämförbar med vad vi människor kan uppleva i det vanliga livet, resulterade i fosforyleringen och förändrad löslighet tau proteiner i nervceller," Rissman sagt. "Dessa händelser är avgörande för utvecklingen av NFT patologi vid Alzheimers sjukdom."

Effekten var mest noterbar i hippocampus, varvid nämnda Rissman, en region av hjärnan kopplad till bildning, organisation och lagring av minnen. I AD-patienter, är hippocampus typiskt den första regionen av hjärnan som påverkas av tau patologi och den svåraste-träff, med avsevärd celldöd och krympning.

Inte alla former av stress är lika hotfullt. I tidigare forskning rapporterade Rissman och kollegor att akut stress - en enda, som går episod - inte leder till bestående, försvagande långvariga förändringar i ansamling av fosforylerat tau. Akut stress-inducerade förändringar i cellen är övergående, sade han, och på det hela, troligen fördelaktigt.

"Akut stress kan vara användbar för hjärnans plasticitet och hjälpa till att underlätta inlärning. Kronisk stress och kontinuerlig aktivering av stress-vägar kan leda till sjukliga förändringar i stressen kretsar. Det kan bli för mycket av det goda." Eftersom människor ålder, kanske deras neuronala kretsar också gör det, sade han, blir mindre robusta och kanske mindre kapabla att fullständigt studsar från effekterna av stress.

"Ålder är den primära, känd riskfaktor för Alzheimers sjukdom. Det kan vara så att när vi åldras, våra nervceller är helt enkelt inte lika plast som de en gång var och en del dukar under."

Forskarna observerade att stress signaler påverkat två viktiga kortikotropin-frisättande faktor receptorer, vilket tyder på ett mål för potentiella terapier. Rissman noterade läkemedel som redan finns och är i mänskliga försök (för andra villkor) som modulerar aktiviteten hos dessa receptorer.

"Du kan inte eliminera stress. Vi behöver alla kunna svara på någon nivå stressande stimuli. Tanken är att använda en antagonist molekyl till att minska effekterna av stress på nervceller. Den stress Systemet kan fortfarande svara, men svaret i hjärnan och hippocampus skulle tonas ned så att den inte leder till skadliga, permanent skada. "

Författarna ägnar detta arbete lång tid mentor och kollega, dr Wylie Vale, vars års pionjärarbete dechiffrera och beskriva stress systemet var avgörande för detta dokument. Vale gick bort tidigare i år vid en ålder av 70 år.

ScienceDaily (19 Mar 2012) - Forskare från Chalmers och Göteborgs universitet har visat att nanocellulosa stimulerar bildandet av neurala nätverk. Detta är det första steget mot att skapa en tredimensionell modell av hjärnan. En sådan modell skulle kunna höja hjärnforskning till helt nya nivåer, med hänsyn till Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom, till exempel.

Under en period av två år forskargruppen har försökt få humana nervceller att växa på nanocellulosa.

"Det har varit en stor utmaning", säger Paul Gatenholm, professor i biopolymerteknologi vid Chalmers. "Tills nyligen cellerna dog efter ett tag, eftersom vi inte kunde få dem att ansluta sig till schavotten. Men efter många experiment upptäckte vi en metod för att få dem att fästa ställningen genom att göra det mer positivt laddade. Nu har vi en stabil metod för att odla nervceller på nanocellulosa. "

När nervcellerna till slut fäst ställningen började de utveckla och skapa kontakter med varandra, så kallade synapser. Ett neuralt nätverk av hundratals celler framställdes. Forskarna kan nu använda elektriska impulser och kemiska substanser för att generera nervimpulser, sprida denna via nätverket på samma sätt som de gör i hjärnan. De kan också studera hur nervceller reagera med andra molekyler, såsom läkemedel.

Forskarna försöker utveckla "konstgjorda hjärnor", vilket kan öppna helt nya möjligheter i hjärnforskning och sjukvård, och så småningom kan leda till utveckling av biodatorer. Initialt grupp vill undersöka förstörelsen av synapser mellan nervceller, vilket är en av de tidigaste tecknen på Alzheimers sjukdom. Till exempel skulle de vilja att odla nervceller och studera hur celler reagerar på patientens ryggmärgsvätska.

I framtiden denna metod kan vara användbart för att testa olika läkemedelskandidater som kan bromsa förstörelsen av synapser. Dessutom kan det ge ett bättre alternativ än djurförsök inom området hjärnforskning i allmänhet.

Förmågan att odla nervceller på nanocellulosa är ett viktigt steg framåt eftersom det finns många fördelar med att materialet.

"Porer kan skapas i nanocellulosa, som tillåter nervceller att växa i en tredimensionell matris. Detta gör det extra bekvämt för cellerna och skapar en realistisk odling miljö som är mer som en riktig hjärna jämfört med en tredimensionell cellodling bra ", säger Paul Gatenholm.

Paul Gatenholm säger att det finns ett antal nya biomedicinska tillämpningar för nanocellulosa. Han är för närvarande leder också andra projekt som använder materialet, till exempel ett projekt där forskare använder nanocellulosa att utveckla brosk för att skapa konstgjorda yttre öron. Hans forskargrupp har tidigare utvecklat konstgjorda blodkärl tillverkade av nanocellulosa som håller på att utvärderas i prekliniska studier.

Forskning om nya användningsområden för nanocellulosa är av stor strategisk betydelse för Sverige. Flera projekt finansieras av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse och genomförs i samarbete mellan Chalmers och KTH inom Wallenberg Wood Science Center, WWSC.

Fakta om nanocellulosa: Nanocellulosan är ett material som består av nanostorlek cellulosafibrer. Typiska dimensioner är bredderna på 5 till 20 nanometer och en längd av upp till 2.000 nanometer. Nanocellulosa kan produceras av bakterier som snurrar en finmaskigt struktur av cellulosafibrer. Den kan även isoleras från trämassa genom bearbetning i en högtryckshomogenisator.

ScienceDaily (19 Mar 2012) - En forskargrupp som leds av University of Melbourne har utvecklat en ny teknik som spårar sjuka proteiner uppför sig illa genom att bilda kluster i samband med hjärnsjukdomar som Huntingtons och Alzheimers.

Tekniken nyligen publicerats i Nature Methods är den första i sitt slag att snabbt identifiera och spåra var sjuka proteiner inuti celler och kan ge insikter bättre behandlingar för sjukdomar i hjärnan och andra som cancer.

Utvecklad av Dr Danny Hatters och hans team av Institutionen för biokemi och molekylärbiologi vid Bio21 Institute, University of Melbourne, använder tekniken en flödescytometer att spåra protein kluster i celler med en hastighet av 1000 per minut. Dessutom kan celler med klustrade proteiner återvinnas för vidare studier - ingen av dem hade varit möjligt tidigare.

"Att kunna identifiera platser för sjuka proteiner i celler gör läkemedel utvecklas för att rikta olika stadier av sjukdomsutvecklingen", sade han.

Han nämnda tekniken kan tillämpas på många neurologiska sjukdomar, vilka kännetecknas av formationer av proteiner trängs såsom vid Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdomar.

"En utmaning för forskare har försökt förstå hur proteiner kluster och orsakar skador i sjukdomar som Huntingtons och Alzheimers. Detta är den första strategi som skulle göra det möjligt för oss att besvara dessa frågor."

"Nu kan vi se hur proteinerna bildar kluster inuti en cell och kan undersöka vilka cellfunktioner som skadas i olika steg av clustering processen."

"Inga droger i det här skedet kan stoppa klustring processen i Huntingtons sjukdom till exempel. Detta ställer upp plattformar för att utveckla läkemedel som blockerar bildandet av kluster," Dr Hatters sagt.

Tekniken kan också användas för att undersöka hur signaleringsprocesser inträffa till exempel när gener som slås på och av.

"Det har programmet för att spåra händelser onormala genen signalering såsom i cancer" Dr Hatters sagt.

"Denna teknik ger hopp för att förbättra behandlingar för en rad neurologiska och andra förutsättningar", sade han.

Detta arbete bygger på Dr Hatters tidigare forskning där han och hans team identifierat beteende sjuka Huntingtons proteiner bildar i kluster.

Arbetet gjordes i samarbete med Monash University.

ScienceDaily (19 Mar 2012) - En antioxidant kombination av vitamin E, vitamin C och α-liponsyra (E / C / ALA) förknippades inte med förändringar i vissa cerebrospinalvätskan biomarkörer i samband med Alzheimers sjukdom i en randomiserad kontrollerad studie, enligt en studie publicerad online Först genom Archives of Neurology , en av de JAMA / Archives tidskrifter.

Oxidativ skada i hjärnan är associerad med åldrande och är utbredd i Alzheimers sjukdom (AD) patienter. Vissa observationsstudier har föreslagit att en antioxidant-rik kost kan minska risken för AD, men antioxidanter randomiserade kliniska prövningar i AD har haft blandade resultat, skriver författarna i sin studie bakgrunden.

Douglas R. Galasko, MD, vid University of California, San Diego, och kollegor har undersökt förändringar i cerebrospinalvätska (CSF) biomarkörer i samband med Alzheimers sjukdom och oxidativ stress, kognition och funktion.

I studien ingick 78 patienter från Alzheimers sjukdom Cooperative Study (ADCS) Antioxidant Biomarkör studien som delades in i tre grupper: 800 IE / per dag av vitamin E (α-tokoferol) plus 500 mg / per dag av vitamin C plus 900 mg / per dag av α-liponsyra (E / C / ALA); 400 mg koenzym Q (CoQ) tre gånger dagligen, eller placebo. Sextio-sex patienter som seriella CSF prover lämpliga för biokemiska analyser under den 16-veckors studie.

"Kombinationen av E / C / ALA inte påverkar GSR biomarkörer i samband med αβ, tau eller P-tau (som är relaterade till AD)," författarna kommentaren.

E / C / ALA-gruppen såg en sänkning av CSF F2-isoprostane nivåer tyder på en minskning av oxidativ stress i hjärnan, indikerar resultaten. Men höjde behandlingen försiktighet om snabbare försämring av kognitiva funktioner som bedöms av Mini-Mental State Examination (MMSE).

"Det är oklart om den relativt liten minskning av CSF F2-isoprostane nivå som rådde i denna studie kan leda till kliniska fördelar i AD. Den snabbare MMSE poäng nedgång väcker en försiktighet och visar att kognitiv förmåga skulle behöva bedömas om ett längre sikt klinisk prövning av denna antioxidant kombination anses, "avslutar hon.

Författarna noterar också resultaten visar att medan CoQ var säker och tolererades väl av patienter tyder frånvaron av en biomarkör signal i CSF som Coq, vid den testade dosen, inte förbättras index på oxidativ stress eller neurodegeneration.