ScienceDaily (6 Mar 2012)- Antikroppar som blockerar processen synapsen sönderfall vid Alzheimers sjukdom har identifierats, höja förhoppningar om en behandling för att motverka avbruten kognitiv försämring i sjukdome

Alzheimers sjukdom kännetecknas av onormal avlagringar i hjärnan hos proteinet Amyloid-p, som inducerar avbrott i förbindelserna mellan neuroner, som kallas synapser.

Nu har forskare vid UCL upptäckt att specifika antikroppar som blockerar funktionen av ett besläktat protein, som kallas Dkk1, kan helt undertrycka den toxiska effekten av amyloid-ß för synapser. Resultaten publiceras 6 mars i Journal of Neuroscience.

Professor Patricia Salinas (UCL Institutionen för cell-och utvecklingsbiologi) som lett studien, säger: "Dessa nya fynd höja möjligheten att rikta denna utsöndrade Dkk1 protein kan erbjuda en effektiv behandling för att skydda synapser mot toxiska effekten av amyloid-ß.

"Viktigt dessa resultat höja hopp om en behandling och kanske förebygga kognitiv försämring tidigt i Alzheimers sjukdom."

Dkk1 är förhöjd i hjärnan biopsier av personer med Alzheimers sjukdom, men betydelsen av dessa fynd var tidigare okänd. Forskare vid UCL har funnit att Amyloid-SS orsakar produktionen av Dkk1, vilket i sin tur inducerar nedmonteringen av synapser (förbindelser mellan nervceller) i hippocampus, ett område i hjärnan inblandade i inlärning och minne.

I detta papper, utfördes experiment forskare att undersöka progressionen av synaps sönderdelning av hippocampus efter exponering för Amyloid-p med användning av hjärnsnitt från möss. De kunde kontrollera hur många synapser överlevde i närvaro av en specifik antikropp som riktar Dkk1, jämfört med hur många synapser var lönsam utan antikroppen.

Resultaten visar att de neuroner som exponerades för den antikropp förblev friska, utan synaptisk sönderfall.

Professor Salinas sade: "Trots betydande framsteg i att förstå de molekylära mekanismer som är inblandade i Alzheimers sjukdom är ingen effektiv behandling för närvarande för att stoppa utvecklingen av denna förödande sjukdom."

Hon tillade: "Denna forskning identifierar Dkk1 som en potentiell terapeutiskt mål för behandling av Alzheimers sjukdom."

Alzheimers står för 60% av alla fall av demens. Alzheimers Research Storbritannien uppskattar att i Storbritannien årliga nationella kostnaden för alla demenssjukdomar är ca £ 23 miljarder vilket motsvarar dubbla kostnader för cancer och 3-5 gånger kostnaderna för hjärtsjukdom och stroke.

Nya studier förutsäga en ökning av antalet av Alzheimers fall av epidemiska proportioner. Forskningen har finansierats av Alzheimers Research Storbritannien, Storbritanniens ledande demens forskning välgörenhet, och för bioteknik och Biological Sciences Research Council, Storbritannien.

Dr Simon Ridley, chef för forskning vid Alzheimers Research Storbritannien, säger: "Vi är glada över att ha stött denna studie, som kastar nytt ljus över de processer som uppstår som Alzheimers utvecklar Genom att förstå vad som händer i hjärnan under Alzheimers, vi står. en bättre chans att utveckla nya behandlingar som kan göra en verklig skillnad för människor med sjukdomen.

"Studier som denna är en viktig del av den processen, men mer arbete behövs om vi skall ta dessa resultat från labbet bänk till kliniken. Dementia kan bara besegras genom forskning, och med antalet människor som drabbats av tillståndet svävande, måste vi skyndsamt investera i forskning nu. "

ScienceDaily (5 mar 2012)- En ny markör för Alzheimers sjukdom kan förutsäga hur snabbt en patient minne och andra mentala förmågor kommer att minska när sjukdomen diagnostiseras, har forskare vid Washington University School of Medicine i St Louis hittats.

Hos 60 patienter med tidig Alzheimers sjukdom, högre nivåer av markören, visinin-liknande protein 1 (VILIP-1), var i ryggmärgsvätskan kopplad till en snabbare mental försämring under åren som följde.

Forskare måste bekräfta resultaten i större studier, men de nya uppgifterna tyder på att VILIP-1 potentiellt kan vara en bättre prediktor för Alzheimers progression än andra markörer.

"VILIP-1 verkar vara en stark indikator på pågående skada på hjärnceller som en följd av Alzheimers sjukdom", säger huvudförfattare Rawan Tarawneh, MD, nu biträdande professor i neurologi vid University of Jordan. "Det kan vara mycket användbara för att förutsäga sjukdomsförloppet och utvärdera nya behandlingar i kliniska prövningar."

Studien visar 6 mars i Neurology .

VILIP-1 ursprungligen identifierades som en potentiell indikator för hjärnans cellskador i laboratorium av Jack Ladenson, PhD, den Oree M. Carroll och Lillian B. Ladenson professor i klinisk kemi i patologi och immunologi vid Washington University. Forskare tror VILIP-1 fungerar som en sensor kalcium i hjärnceller. Den frigörs in i cerebrospinalvätskan när cellerna är skadade.

Tarawneh är en före detta postdoktoral forskarassistent i laboratoriet David Holtzman, MD, Andrew B. och Gretchen P. Jones professor och chef för Washington University Department of Neurology. I en tidigare studie visade hon och hennes kollegor att friska individer med höga nivåer av VILIP-1 var mer benägna att utveckla kognitiv svikt och Alzheimers sjukdom under en två-till tre-års uppföljning period.

För den nya studien identifierade forskarna patienter med mycket mild eller mild Alzheimers sjukdom som deltog i studier på Charles F. och Joanne Knight Alzheimers Disease Research Center vid Washington University School of Medicine. I början, mätt forskare nivåer av VILIP-1 i patientens ryggmärgsvätska och bedöms deras mentala förmågor med hjälp av ett omfattande batteri av tester. Den kognitiva funktionstest upprepades årligen. "Minne och andra mentala förmågor minskade snabbare hos patienter med de högsta nivåerna av VILIP-1", Tarawneh säger. "Hos patienter med tidiga symtom på Alzheimers sjukdom, verkar VILIP-1 är minst lika bra som - och potentiellt ännu bättre än -. De andra prognostiska indikatorer som vi använde i studien"

De två ytterligare studerade indikatorer var proteinerna amyloid beta och tau. Förändringar i ryggvätskan nivåerna av dessa proteiner är främst det faktum att amyloid beta och tau börjar att bilda onormala avlagringar i hjärnan. Däremot verkar VILIP-1 för att visa hur mycket skada på hjärnceller har inträffat som en följd av förändringar i hjärnan som orsakas av Alzheimers.

"Dessa resultat är spännande, men vi behöver en större studie för att till fullo förstå hur de insikter som tillhandahålls av VILIP-1 jämfört med dem som vi kan vinna från andra markörer", Tarawneh säger.

Hon arbetar med Washington University forskare för att standardisera de tester som mäter VILIP-1 för utökad användning i forskning.

Finansiering från National Institutes of Health (NIH), Siemens Hälso Diagnostics Care och Charles och Joanne Knight Alzheimers Research Initiative stöds denna forskning.

ScienceDaily (22 februari 2012) - Ibland vårt immunförsvar angriper våra egna celler. När detta sker i hjärnan vi se neurodegenerativa sjukdomar såsom demens, Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Men om den immunförsvaret inhiberas, skulle resultatet bli katastrofala. Forskare vid Köpenhamns universitet har nu upptäckt en av de molekylära stridande mekanismer i hjärnan som får utom kontroll i dessa sjukdomar. Med tiden kan detta göra det möjligt för riktade behandlingar för att bromsa sjukdomen utan att skada patienten.

"I sina försök att återhämta sig, sjuka hjärnceller ut kemiska produkter avfall i hjärnan", säger docent Frederik Vilhardt från fakulteten för hälsa och medicinska vetenskaper. "Tyvärr gör automatiserade soldater immunförsvaret i hjärnan slå tillbaka med höga nivåer av fria radikaler som de gör med infektioner, och tyvärr också angriper de friska nervcellerna. Detta startar en ond cirkel. Vi har upptäckt hittills okända aspekter av den biologiska mekanism som immuncellerna använda för att skapa de fria radikalerna. Detta kan leda till terapier för att bromsa de neurodegenerativa sjukdomarna. "

De många olika styrkor hos immunsystemet innefattar makrofager. De är som robotar dammsugare på autopilot, ständigt avlägsna eventuella främmande föremål som de möter. De gör det genom intag av mikroorganism och cell lämningar, sätta dem i ett slags mage, och sedan bombardera dem med fria radikaler som bekant väteperoxid, som kemiskt förstör maginnehållet.

De hjärnceller är särskilt känsliga för fria radikaler

De makrofager skapar sina fria radikaler med en mobil molekylär pistol batteri - kallas NADPH-oxidas bland forskare - en enzym som finns på ytan av nyfödda immunceller. Den utsöndrar fria radikaler för att förstöra de främmande organ makrofag möter, men kan även använda de fria radikalerna att signalera logistik trupper i immunförsvaret: T-cellerna. Detta inträffar när makrofag intar ett virus och behöver för att varna för immunsystemet att det finns en risk.

Men normalt den radikala batteriet flyttas till insidan av makrofager där det eliminerar virus och andra främmande föremål det intar. Så under normala omständigheter denna immunceller släpper bara några fria radikaler dess omgivningar när det kampen mot invaderande mikroorganismer. Detta alternativ kan innebära liv eller död i hjärnan, där nervceller är extremt känsliga för fria radikaler.

Funktionsstörning bekämpa batteri kan döda dig

"Detta batteri är en viktig komponent i en väl fungerande immunsystem," docent Vilhardt fortsätter. "Om NADHP Oxidas inte fungerar i makrofager, patienter blir så sjuka att de dör."

Detta beror på att om de makrofager inte avlägsnar främmande kroppar, bestämmer immunsystemet stället för att inkapsla virus, bakterier, svamp och parasiter i speciella skal. Dessa granulom ansamlas i kroppen tills de dödar patienten innan denne har fyllt 30. Denna sjukdom är känd som kronisk granulomatös sjukdom.

"Saker måste vara i balans", säger docent Vilhardt. "I neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom och demens nivån av fria radikaler i hjärnan är ur balans: den är för hög."

Ny forskning kommer att inriktas behandlingen av sjukdomar i hjärnan

Han och hans kollegor har upptäckt att de höga fria radikaler nivåer uppstår i hjärnan eftersom makrofagerna reagera på slaggprodukter o de sjuka hjärncellerna genom att överföra bekämpa batterierna till ytan, och de utsatta nervcellerna blir översvämmas av höga nivåer av fria radikaler.

"Tyvärr, helt förhindra aktiviteten av makrofager fria radikaler batteri är en dålig idé, för då det inte kan döda bakterier och andra främmande kroppar, och i själva verket du ge patienten kronisk granulomatös sjukdom", säger han.

"I stället måste vi övertyga makrofager i hjärnan att dra tillbaka batterierna i sina insidor. Då de inte längre kommer att kunna släppa fria radikaler i hjärnan, utan kommer att fortsätta att kunna inta och förstöra restprodukter från sjuka nervceller. Det gör det möjligt för oss att hämma neurodegenerativa sjukdomar. Det är projekt som jag och mina kollegor nu börjar arbeta på. "

ScienceDaily (2 mars 2012) - Miljoner människor lider av Parkinsons sjukdom, en störning i nervsystemet som påverkar rörelsen och förvärras med tiden. Som världens befolkning åldras, det uppskattas att antalet personer med sjukdomen kommer att stiga kraftigt. Men trots flera effektiva behandlingar som behandling av Parkinsons symptom, bromsar inget dess progression.

Även om det inte är känt vad som orsakar exakt sjukdom, bevisen pekar på en viss skyldige: ett protein som kallas α-synuklein. Proteinet, vilket har befunnits vara gemensam för alla patienter med Parkinsons, tros vara en reaktionsväg för sjukdomen när det binder samman i "klungor" eller aggregat, och blir toxisk, dödande hjärnans neuroner.

Nu har forskare vid UCLA hittat ett sätt att förhindra dessa klumpar bildas, förhindra deras toxicitet och även bryta upp befintliga aggregat.

UCLA professor i neurologi Jeff Bronstein och UCLA docent i neurologi Gal Bitan, tillsammans med sina kollegor, rapporterar utvecklingen av en ny förening som kallas en "molekylär pincett", som i ett levande djur modell blockerade α-synuklein aggregat bildas, stannade de aggregat 'toxicitet och, vidare, reverseras aggregat i hjärnan som redan hade bildats. Och pincetten åstadkommit detta utan att störa hjärnans normala funktion.

Forskningen visas i den aktuella nätupplagan av tidskriften NeuroTherapeutics.

Det finns för närvarande mer än 30 sjukdomar med inget botemedel som orsakas av protein aggregering och den resulterande toxicitet till hjärnan eller andra organ, inklusive Parkinsons, Alzheimers och typ 2-diabetes. Det är därför viktigt, säger Bronstein, att hitta ett sätt att stoppa denna aggregering process. Under de senaste två decennierna har forskare och läkemedelsföretag försökt att utveckla läkemedel som kan förhindra onormalt proteinaggregering, men hittills har de haft liten eller ingen framgång.

Även dessa aggregat är en naturlig måltavla för ett läkemedel, hitta en behandling som riktar sig endast aggregaten är en komplicerad process, säger Bronstein. Vid Parkinsons, till exempel, är det protein inblandat i oordning, α-synuklein, naturligt allestädes närvarande i hela hjärnan.

"Dess normala funktion inte är väl förstås, men det kan spela en roll i att bistå kommunikationen mellan nervceller," Bronstein sagt. "Knepet är då att förhindra de α-synuklein proteinaggregat och deras toxicitet utan att förstöra α-synuklein normala funktion, tillsammans med givetvis andra friska områden i hjärnan.

Molekylär pincetten

Bronstein samarbetat med Bitan, som hade arbetat med en särskild molekyl pincett han hade utvecklat kallat CLR01. Molekylära pincett är komplexa molekylära föreningar som är kapabla att binda till andra proteiner. Formad som bokstaven "C", dessa föreningar lindas runt kedjor av lysin, en basisk aminosyra som är en beståndsdel i de flesta proteiner.

Arbeta först i cellkulturer, fann forskarna att CLR01 kunde förhindra α-synuklein bildas aggregat, förhindra toxicitet och även bryta upp befintliga aggregat.

"Det mest överraskande aspekten av arbetet", Bronstein sade, "är att trots förmågan hos föreningen att binda till många proteiner, gjorde det inte visa toxicitet eller biverkningar till normala, fungerande hjärnceller."

"Vi kallar denna unika mekanism" process-specifik, "snarare än den vanliga protein-specifik hämning", Bitan till, vilket innebär att föreningen endast attackerade riktade aggregat och inget annat.

Forskarna försökte nästa sina pincett i ett levande djur, zebrafisk, en tropisk sötvattensfisk vanliga i akvarium. Zebrafisk är en populär djur för forskning, eftersom det är enkelt manipuleras genetiskt, utvecklar snabbt och är transparent, vilket gör mätningen av biologiska processer underlättas.

Användning av en transgen zebrafisk modell för Parkinsons sjukdom, forskare lagt CLR01 och användes fluorescerande proteiner för att spåra pincetten s effekt på aggregationer. De fann att, precis som i cellkulturer, förhindras CLR01 α-synuklein aggregation och neuronal död, och således stoppar framskridandet av sjukdomen i den levande djurmodell.

Att kunna förebygga α-synuklein från att sammanslå, förhindra toxicitet och bryta upp de befintliga aggregaten är ett mycket uppmuntrande resultat, men ändå, i slutet av dagen, "vi har bara slutat Parkinson i zebrafisk," Bronstein sagt.

"Trots", sade han, "var alla dessa fördelar med CLR01 hittas utan några tecken på toxicitet. Och tillsammans håller CLR01 mycket lovande som ett nytt läkemedel som kan bromsa eller stoppa utvecklingen av Parkinsons och relaterade sjukdomar. Det tar oss ett steg närmare ett botemedel. "

Forskarna har redan studerar CLR01 i en musmodell för Parkinsons och säger att de hoppas att detta kommer att leda till kliniska prövningar.

Andra författare till studien inkluderade Shubhangi Prabhudesai, Sharmistha Sinha, Aida Attar, Aswani Kotagiri, Arthur G. Fitzmaurice, Ravi Lakshmanan, Magdalena I. Ivanova, Joseph A. Loo och Mark Stahl, alla UCLA, och Frank-Gerrit Klärner och Thomas Schrader vid universitetet i Duisburg-Essen i Tyskland.

Finansieringen kom från flera källor, inklusive Levine Foundation, American Health Assistance Foundation, UCLA Jim Easton konsortiet för Alzheimers Drug Discovery och biomarkör utveckling, Team Parkinson / Parkinson alliansen, och National Institutes of Health.

ScienceDaily (1 Mars 2012) - Downs syndrom (DS) är den vanligaste genetiska sjukdomen i levande födda barn som uppkommer som en konsekvens av en kromosomavvikelse. Den uppträder som ett resultat av att ha tre kopior av kromosom 21, i stället för de vanliga två. Det orsakar stora fysiska och beteendemässiga abnormiteter, inklusive livslångt kognitiv dysfunktion som kan variera från mild till svår, men som ytterligare förvärras som individer med DS ålder.

Det är för närvarande inte möjligt att effektivt behandla kognitiva försämringar i samband med DS. Men dessa underskott är ett ökat fokus på forskning. I detta nummer av Biological Psychiatry, har forskare vid Stanford University, ledd av Dr Ahmad Salehi, publicerat en granskning som belyser möjliga strategier för behandling av dessa kognitiva brister.

Författarna fokuserar på insikter som framkommit djurmodeller av Downs syndrom och redogöra för de strukturella avvikelser i DS hjärnan. De diskuterar också studier som har kopplade över-expression av amyloidprekursorproteinet gen, kallad APP , till degenereringen av neuroner i möss. Dessa upptäckter har lett till utvecklingen av terapeutiska behandlingar i möss, som nu skall testas på människor.

"I mer än ett decennium har vi arbetat med att identifiera en strategi för att behandla kognitiva funktionsnedsättningar i våra Down modeller syndrom mus", säger Dr Salehi. "Med tanke på forskning och resultat med musmodeller som en indikation på en strategis framgång hos människor, vi är allt närmare att hitta sätt att åtminstone delvis återställa kognitiv funktion hos barn och vuxna med Downs syndrom."

Intressant är denna forskning ger också insikter i Alzheimers sjukdom (AD), den arketypiska störningar i sent i livet. Alla vuxna med Downs syndrom utvecklar AD patologi efter ålder 40, och det finns några anmärkningsvärda likheter i hjärnan degeneration och kognitiv dysfunktion av individer med DS och de med AD.

Den ledande AD hypotesen posits att den orsakas av allt förhöjda nivåer av amyloid-relaterade proteiner, som är giftiga för nervceller i hjärnan. Samma proteiner ackumuleras också i hjärnan hos personer med DS eftersom de är tillverkade av APP -genen, som är belägen på kromosom 21. Individer med AD har inte extra kromosom, naturligtvis, utan det är mutationer i APP som verkar få hjärnan degeneration i samband med AD.

Dr John Krystal, redaktör för Biological Psychiatry , kommenterade: ". Det faktum att forskning om Downs syndrom och Alzheimers sjukdom belyser en central punkt som inte kan överskattas När vi förstår den fundamentala biologi hjärnan, viktiga nya konceptuella broar fram som styr nya behandlingsmetoder. "

Salehi tillade: "Inom en snar framtid kan vi troligen se tillbaka mot bakgrund av att Downs syndrom är ett exempel på hur familjer av drabbade individer samlades och genom att stödja grundforskning, ändrade loppet av en sjukdom som ansågs behandlingsbart mer än ett århundrade. "

(webböversatt)

ScienceDaily (1 Mars 2012) - Som forskare kämpar för att hitta ett effektivt sätt att förebygga Alzheimers sjukdom, kan forskare vid University of Wisconsin-Madison har hittat en ny strategi för att avbryta den process som leder till förödande sjukdomen.

Bygger på kunskap av två enzymer som styr en "uber" enzym avgörande för utvecklingen av sjukdomen, fann forskarna att de två enzymerna är närvarande i hjärnan hos Alzheimerpatienter. Och genom att screena vissa 15.000 föreningar, upptäckte de två som lägre aktivitet av de enzymer som i provrör.

Forskningen, som publicerades i januari 20 frågan om The Journal of Biological Chemistry , ger hopp om en ny strategi för att förebygga Alzheimers sjukdom (AD).

Mer än fem miljoner människor i USA staten har Alzheimers, en komplicerad sjukdom som har varit en utmaning att förstå. Många forskare har nollställs in på amyloid, ansamlas som i hjärnan hos patienter med Alzheimers som en av de största bovarna.

Amyloid kommer från ett protein som kallas amyloid prekursor protein, eller APP. Ett enzym som kallas beta-site APP klyvning enzym, eller BACE1, klipper APP att producera amyloid och en annan litet fragment som heter AICD. Både amyloid och AICD är giftiga för nervcellerna och har kopplats till AD.

Den nuvarande forskningen, under ledning av Dr Luigi Puglielli, docent i medicin vid UW School of Medicine and Public Health (SMPH), centrerad i allmänhet på BACE1. Förhöjda nivåer av detta enzym, som reser sig normalt under åldrande, kan leda till höga nivåer av amyloid.

"Det förutsägelse är att om du förhindra uppreglering av BACE1 orsakas av åldrande, kan du förhindra ökad risk för Alzheimers sjukdom som också är förknippad med åldrande", säger Puglielli, av Geriatrisk forskning och utbildning Center vid William S. Middleton Memorial Veterans Hospital i Madison.

Läkemedel för att blockera BACE1 skulle i teorin förhindra uppbyggnad av amyloid och bidra till att minska eller stoppa sjukdomen. En handfull företag ägnar resurser för att hitta olika sätt att blockera BACE1, Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) har lämnat in ett patent för föreningar Puglielli har upptäckt att vara effektiv.

Under 2007 upptäckte Puglielli och hans kollegor att regleringen av BACE1 uppstår när den genomgår en molekylär process som kallas acetylering, som ändrar sin struktur. Om BACE1 är acetylerad, kan den röra sig genom cellen i en serie steg för framställning av amyloid precursor. Om det inte är acetylerad, tar det en annan bana mot nedbrytning.

Den SMPH laget ut för att hitta vad som gör acetylering förekommer, och under 2009 fann att två enzymer - ATase1 och ATase2 - är ansvariga.

I den aktuella papperet, fann forskarna att både ATase1 och ATase2 uttrycks i neuroner och gliaceller. De enzymer är också uppreglerad i hjärnan hos AD-patienter. Forskarna har sökt efter föreningar som skulle kunna stänga ATase1 och ATase2, vilket skapar en analys för att mäta enzymnivåer i provrör så att de kunde gå igenom ca 15.000 föreningar. Experimenten visade att 186 föreningar kan göra susen.

Forskarna införde sedan de föreningar som i flera olika typer av cellulära system för att se om de kunde nå ATase1 och ATase2 inuti cellerna.

"Vi slutade med två föreningar som kan påverka de enzymer i levande celler - Sammansatta 9 och förening 19", Puglielli säger.

Analysera biokemi och cellbiologi av föreningarna, fann forskarna att de stänger ATase1 och 2, som i sin tur resulterade i mindre acetylering av BACE1 - och därför mindre produktion av amyloidprekursorproteinet.

UW forskare har nu att testa föreningarna i en djurmodell av AD. Preliminära resultat är uppmuntrande.

"Alzheimers är en komplex sjukdom, men att hitta föreningar som påverkar BACE1 genom dessa två enzymer ger oss hoppas att vi gör framsteg med en ny metod för att förebygga sjukdomen", Puglielli säger.