ScienceDaily (2 mars 2012) - Miljoner människor lider av Parkinsons sjukdom, en störning i nervsystemet som påverkar rörelsen och förvärras med tiden. Som världens befolkning åldras, det uppskattas att antalet personer med sjukdomen kommer att stiga kraftigt. Men trots flera effektiva behandlingar som behandling av Parkinsons symptom, bromsar inget dess progression.
Även om det inte är känt vad som orsakar exakt sjukdom, bevisen pekar på en viss skyldige: ett protein som kallas α-synuklein. Proteinet, vilket har befunnits vara gemensam för alla patienter med Parkinsons, tros vara en reaktionsväg för sjukdomen när det binder samman i "klungor" eller aggregat, och blir toxisk, dödande hjärnans neuroner.
Nu har forskare vid UCLA hittat ett sätt att förhindra dessa klumpar bildas, förhindra deras toxicitet och även bryta upp befintliga aggregat.
UCLA professor i neurologi Jeff Bronstein och UCLA docent i neurologi Gal Bitan, tillsammans med sina kollegor, rapporterar utvecklingen av en ny förening som kallas en "molekylär pincett", som i ett levande djur modell blockerade α-synuklein aggregat bildas, stannade de aggregat 'toxicitet och, vidare, reverseras aggregat i hjärnan som redan hade bildats. Och pincetten åstadkommit detta utan att störa hjärnans normala funktion.
Forskningen visas i den aktuella nätupplagan av tidskriften NeuroTherapeutics.
Det finns för närvarande mer än 30 sjukdomar med inget botemedel som orsakas av protein aggregering och den resulterande toxicitet till hjärnan eller andra organ, inklusive Parkinsons, Alzheimers och typ 2-diabetes. Det är därför viktigt, säger Bronstein, att hitta ett sätt att stoppa denna aggregering process. Under de senaste två decennierna har forskare och läkemedelsföretag försökt att utveckla läkemedel som kan förhindra onormalt proteinaggregering, men hittills har de haft liten eller ingen framgång.
Även dessa aggregat är en naturlig måltavla för ett läkemedel, hitta en behandling som riktar sig endast aggregaten är en komplicerad process, säger Bronstein. Vid Parkinsons, till exempel, är det protein inblandat i oordning, α-synuklein, naturligt allestädes närvarande i hela hjärnan.
"Dess normala funktion inte är väl förstås, men det kan spela en roll i att bistå kommunikationen mellan nervceller," Bronstein sagt. "Knepet är då att förhindra de α-synuklein proteinaggregat och deras toxicitet utan att förstöra α-synuklein normala funktion, tillsammans med givetvis andra friska områden i hjärnan.
Molekylär pincetten
Bronstein samarbetat med Bitan, som hade arbetat med en särskild molekyl pincett han hade utvecklat kallat CLR01. Molekylära pincett är komplexa molekylära föreningar som är kapabla att binda till andra proteiner. Formad som bokstaven "C", dessa föreningar lindas runt kedjor av lysin, en basisk aminosyra som är en beståndsdel i de flesta proteiner.
Arbeta först i cellkulturer, fann forskarna att CLR01 kunde förhindra α-synuklein bildas aggregat, förhindra toxicitet och även bryta upp befintliga aggregat.
"Det mest överraskande aspekten av arbetet", Bronstein sade, "är att trots förmågan hos föreningen att binda till många proteiner, gjorde det inte visa toxicitet eller biverkningar till normala, fungerande hjärnceller."
"Vi kallar denna unika mekanism" process-specifik, "snarare än den vanliga protein-specifik hämning", Bitan till, vilket innebär att föreningen endast attackerade riktade aggregat och inget annat.
Forskarna försökte nästa sina pincett i ett levande djur, zebrafisk, en tropisk sötvattensfisk vanliga i akvarium. Zebrafisk är en populär djur för forskning, eftersom det är enkelt manipuleras genetiskt, utvecklar snabbt och är transparent, vilket gör mätningen av biologiska processer underlättas.
Användning av en transgen zebrafisk modell för Parkinsons sjukdom, forskare lagt CLR01 och användes fluorescerande proteiner för att spåra pincetten s effekt på aggregationer. De fann att, precis som i cellkulturer, förhindras CLR01 α-synuklein aggregation och neuronal död, och således stoppar framskridandet av sjukdomen i den levande djurmodell.
Att kunna förebygga α-synuklein från att sammanslå, förhindra toxicitet och bryta upp de befintliga aggregaten är ett mycket uppmuntrande resultat, men ändå, i slutet av dagen, "vi har bara slutat Parkinson i zebrafisk," Bronstein sagt.
"Trots", sade han, "var alla dessa fördelar med CLR01 hittas utan några tecken på toxicitet. Och tillsammans håller CLR01 mycket lovande som ett nytt läkemedel som kan bromsa eller stoppa utvecklingen av Parkinsons och relaterade sjukdomar. Det tar oss ett steg närmare ett botemedel. "
Forskarna har redan studerar CLR01 i en musmodell för Parkinsons och säger att de hoppas att detta kommer att leda till kliniska prövningar.
Andra författare till studien inkluderade Shubhangi Prabhudesai, Sharmistha Sinha, Aida Attar, Aswani Kotagiri, Arthur G. Fitzmaurice, Ravi Lakshmanan, Magdalena I. Ivanova, Joseph A. Loo och Mark Stahl, alla UCLA, och Frank-Gerrit Klärner och Thomas Schrader vid universitetet i Duisburg-Essen i Tyskland.
Finansieringen kom från flera källor, inklusive Levine Foundation, American Health Assistance Foundation, UCLA Jim Easton konsortiet för Alzheimers Drug Discovery och biomarkör utveckling, Team Parkinson / Parkinson alliansen, och National Institutes of Health.
