ScienceDaily (29 februari 2012) - En repression av genaktivitet i hjärnan verkar vara en tidig händelse som påverkar personer med Alzheimers sjukdom, har forskare som finansieras av National Institutes of Health hittats. I musmodeller av Alzheimers sjukdom, var denna epigenetisk blockad och dess effekter på minnet behandlingsbar.

"Dessa resultat ger en glimt av hjärnan stänga av förmågan att bilda nya minnen gen med genen i Alzheimers sjukdom, och erbjuder hopp om att vi kanske kunna motverka denna process", säger Roderick Corriveau, Ph.D., en programdirektör på NIH: s National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), som hjälpte finansiera forskningen.

Studien leddes av Li-Huei Tsai, Ph.D., som är direktör för Picower Institutet för inlärning och minne vid Massachusetts Institute of Technology och en utredare på Howard Hughes Medical Institute. Den publicerades på nätet 29 februari i naturen.

Dr Tsai och hennes team fann att ett protein som kallas histondeacetylas 2 (HDAC2) ackumuleras i hjärnan tidigt i loppet av Alzheimers sjukdom i musmodeller och människor med sjukdomen. HDAC2 är känd för att skärpa spolar av DNA, effektivt låsa ner gener i och minska sin verksamhet, eller uttryck.

I mössen visas ökningen i HDAC2 att producera en blockad av gener involverade i inlärning och minne. Förhindra uppbyggnad av HDAC2 skyddade mössen från minnesförlust.

Dr Tsai och hennes team undersökte två musmodeller av Alzheimers ungefär samtidigt som mössen börjar visa tecken på hjärncell degeneration. De fann att mössen hade högre nivåer av HDAC2, men inte andra HDAC proteiner, särskilt i de delar av hjärnan är inblandade i inlärning och minne. Denna ökning i HDAC2 var associerad med en minskning i uttrycket av neuronala gener som HDAC2 är känt att reglera.

Användning av en genterapi för att reducera nivåerna av HDAC2 förhindras blockaden av genuttryck. Behandling förhindrade också inlärnings-och minnesstörningar hos mössen. Det hindrade inte neuronal död, men det gjorde stärka neuroplasticity - förmågan av nervceller att bilda nya anslutningar.

Dr Tsai och hennes team har även granskat HDAC2 nivåer i obducerade hjärnvävnad från 19 personer med Alzheimers i olika stadier av sjukdomen, och från sju opåverkade individer. Även i dess tidigaste stadier var sjukdom associerad med högre HDAC2 nivåer i inlärning och minne regioner i hjärnan

"Vi tror att blockaden av genuttryck spelar en mycket viktig roll i den kognitiva nedgången i samband med Alzheimers sjukdom", säger Dr Tsai. "Den goda nyheten är att blockaden är potentiellt reversibel."

Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens hos äldre vuxna, och påverkar så många som 5,1 miljoner amerikaner. I den vanligaste typen av Alzheimers sjukdom, debuterar vanligen efter 65 års ålder. Ett kännetecken för sjukdomen är en ansamling av ett toxiskt protein fragment kallas beta-amyloid i hjärnan celler, som allmänt tros vara den första utlösande faktor för neurodegeneration.

Dr Tsai theorizes att HDAC2 förs in i bilden av beta-amyloid. I själva verket, hon och hennes team fann att utsätta mus nervceller till beta-amyloid fick dem att producera mer HDAC2.

"Vi tror beta-amyloid utlöser en kaskad av skadliga reaktioner. När med dessa är att aktivera HDAC2, vilket i sin tur blockerar uttrycket av gener som krävs för hjärnplasticitet. När denna blockad är på plats, kan den ha en mer systemisk, kronisk effekt på hjärnan ", sade hon.

Vacciner och andra terapier för att minska beta-amyloid är i kliniska försök. Arbetet med att minska HDAC2 kan ge en kompletterande metod för behandling av Alzheimers sjukdom, säger Dr Tsai. Hon har tidigare rapporterat att HDAC hämmande föreningar kan skydda mot tecken på Alzheimers sjukdom i möss. Ett problem med sådana föreningar är att de inhiberar inte bara HDAC2 men besläktade HDAC proteiner, vilket leder till omfattande och potentiellt toxiska effekter. Den nya studien stöder möjligheten att utveckla läkemedel mer specifikt inriktade på HDAC2 och patologi av Alzheimers sjukdom, säger Dr Tsai. Hennes team arbetar med att identifiera HDAC2-specifika hämmare som skulle kunna utvecklas till läkemedel och flyttade in i försök.

Dr Tsai studie stöddes av NINDS och National Institute on Aging genom NIH gemensamma fonden Epigenomics Program. Ytterligare stöd gavs genom NIH Blueprint for Neuroscience Research och dess neuroplasticity initiativ.

ScienceDaily (29 februari 2012) - I en musmodell för Alzheimers sjukdom, minnesproblem härrör från en överaktiv enzym som stänger av gener relaterade till neuron kommunikation, säger en ny studie.

När forskarna genetiskt blockerade enzymet som kallas HDAC2 de "återuppväckte" några av de nervceller och restaurerade djurens kognitiv funktion. Resultaten, som publicerades den 29 februari de 2012, i tidskriften Nature och tyder på att läkemedel som hämmar detta enzym skulle göra bra behandlingar för några av de mest förödande effekterna av den obotliga neurodegenerativa sjukdomen.

"Det kommer att bli mycket viktigt att utveckla selektiva kemiska inhibitorer mot HDAC2", säger Howard Hughes Medical Institute utredare Li-Huei Tsai, vars team vid Massachusetts Institute of Technology utfört experiment. "Om vi ​​kan fördröja den kognitiva nedgången med en viss tid, även sex månader eller ett år, skulle det vara mycket betydande."

I varje cell, sveper DNA sig runt proteiner som kallas histoner. Kemiska grupper såsom metyl och acetyl kan binda till histoner och påverka DNA-expression. HDAC2 är en histondeacetylas, ett enzym som avlägsnar acetylgrupper från histon, effektivt släcka närliggande gener.

Under 2007 rapporterade Tsai grupp i naturen att denna så kallade epigenetiska förändringar kan bidra till kognitiv försämring. De använde en stam av mutanta möss utvecklade i sitt laboratorium kallas CK-p25, som visar en svår förlust av neuroner och synapser, föreningspunkterna mellan neuroner. Djuren bär också amyloid-beta plack tros orsaka Alzheimers sjukdom och visa försämrad inlärning och minne. När Tsai team gav mössen läkemedel som blockerar alla HDAC, grodda djuren fler synapser och visade bättre minnesfunktion.

Det finns 19 kända HDAC. Under 2009 fann forskarna att en av dessa, HDAC2, kan orsaka en förlust av synapser och minnesfunktion i normala möss.

Den nya studien drar från båda dessa tidigare fynd, utreda HDAC2 s inverkan på CK-P25 möss.

Forskarna visade att muterade djur har en förhöjd nivå av HDAC2 i två regioner kända för att påverkas i neurodegenerativa sjukdomar: hippocampus, viktigt för inlärning och minne, och en del av tinningloben som kallas entorhinal cortex. I dessa regioner, fann forskarna också att HDAC2 binder till en mängd minne gener och dämpar deras uttryck.

Tsai team använde sedan en teknik som kallas RNA-interferens att tysta uttrycket av HDAC2 i nervceller i hippocampus. Fyra veckor senare fann de en dramatisk ökning av synaptisk densitet. Vad är mer, när det ges två olika minnestester var de behandlade djuren skiljas från normala kontroller.

Blockering HDAC2 uttrycket inte ändra antalet döende nervceller. Ändå resultaten tyder på att minnet kan förbättras även i senare skeden av sjukdomen, säger Tsai.

"De nervceller som fortfarande är i livet är i huvudsak zombies: de är inte riktigt fungerar ordentligt på grund av den epigenetiska blockaden", Tsai säger. "Vad vi visar är att om vi kan få några av dessa nervceller att vakna upp, kan vi få kognitiv funktion att återhämta sig i viss utsträckning."

Använda hippocampus neuroner som odlas i kultur, avslöjade Tsai också en potentiell mekanism som höjer nivån av HDAC2 i första hand. Hon visade att amyloid-beta och oxidativ stress - både riskfaktorer för Alzheimers sjukdom - kan aktivera ett protein som kallas glukokortikoidreceptorn 1. Denna receptor, i sin tur kan slå på skenande uttryck för HDAC2.

"Det slående är att amyloid beta har en mycket, mycket akuta förhöjt HDAC2 uttryck, men då konsekvenserna kan bli mycket lång sikt", Tsai säger. Denna mekanism skulle kunna förklara varför kliniska prövningar av läkemedel som rensa ut amyloid beta hos personer med Alzheimers inte har fungerat mycket bra, säger hon.

Slutligen såg Tsai team vid obduktion hjärnvävnad från människor som dog av Alzheimers sjukdom. Dessa prover, som de i möss hade förhöjda nivåer av HDAC2 i hippocampus och entorhinal cortex.

De kliniska tillämpningarna av detta arbete är lovande, Tsai säger, men det är viktigt att inte oversell resultaten. "Medan alla data ser mycket lovande i djurmodeller, studier på människa är en helt annan match", säger hon. "Vi måste göra kliniska prövningar för att se om detta begrepp rymmer upp."

ScienceDaily (29 februari 2012) - MIT neuroforskare har visat att ett enzym överproduceras i hjärnan hos Alzheimers-patienter skapar en blockad som stänger gener som är nödvändiga för att bilda nya minnen. Genom att hämma detta enzym i möss kunde forskarna kunna vända på Alzheimers-symtom.

Upptäckten tyder på att läkemedel som riktar enzymet, så kallade HDAC2, kan vara en lovande ny metod för behandling av sjukdomen, som drabbar 5,4 miljoner amerikaner. Antalet Alzheimers offer över hela världen förväntas fördubblas vart 20 år, och president Barack Obama nyligen fastställt ett måldatum 2025 för att hitta en effektiv behandling.

Li-Huei Tsai, ledare för forskargruppen, säger att HDAC2 hämmare kan bidra till detta mål, även om det sannolikt skulle ta minst 10 år att utveckla och testa sådana läkemedel.

"Jag skulle verkligen starkt förespråkar ett aktivt program för att utveckla medel som kan innehålla HDAC2 verksamheten", säger Tsai, chef för Picower Institutet för inlärning och minne vid MIT. "Sjukdomen är så förödande och påverkar så många människor, så jag skulle uppmuntra fler människor att tänka på detta."

Tsai och hennes kollegor rapportera fynd i februari 29 nätupplagan av Nature . Huvudförfattare till papperet är Johannes Graff, en postdoc vid Picower institutet.

Genomet modifiering

Histondeacetylaser (HDAC) är en familj av 11 enzymer som styr genreglering genom att ändra histoner - proteiner kring vilka DNA rulle, som bildar en struktur som kallas kromatin. När HDAC ändra en histoner genom en process som kallas deacetylering blir kromatin tätare förpackad, vilket gör gener i denna region är mindre troligt att uttryckas.

HDAC-inhibitorer kan reversera denna effekt, vilket öppnar upp DNA och så att den kan transkriberas.

I tidigare studier hade Tsai visat att HDAC2 är en viktig regulator för inlärning och minne. I den nya studien upptäckte hennes team som hämmande HDAC2 kan vända på Alzheimers-symtom hos möss.

Forskarna fann att möss med Alzheimers symptom, HDAC2 (men inte andra HDAC) är alltför rikligt förekommande i hippocampus, där nya minnen bildas. HDAC2 var vanligast att hålla fast vid gener involverade i synaptisk plasticitet - hjärnans förmåga att stärka och försvaga sambandet mellan nervceller som svar på ny information som är kritisk till att skapa minnen. I de drabbade mössen hade dessa gener också mycket lägre nivåer av acetylering och uttryck.

"Det är inte bara en eller två gener, är det en grupp av gener som samverkar för att styra olika faser av minne formation", Tsai säger. "Med en sådan blockad, förlorar hjärnan verkligen förmågan att snabbt reagera på stimulering. Du kan tänka sig att detta skapar ett stort problem när det gäller lärande och minnesfunktioner, och kanske andra kognitiva funktioner."

Forskarna stänga sedan bort HDAC2 i hippocampi av möss med Alzheimers symptom, med användning av en molekyl som kallas korta hårnåls-RNA, vilket kan utformas för att binda till budbärar-RNA - den molekyl som bär genetiska instruktioner från DNA till resten av cellen.

Med HDAC2 aktiviteten minskar, återupptog histonacetylering, vilket gener som krävs för synaptisk plasticitet och andra lärande och minne processer som ska uttryckas. I behandlade möss var synaptisk densitet ökat kraftigt och mössen återfick normal kognitiv funktion.

"Detta resultat verkligen förespråkar för uppfattningen att om det finns något medel som selektivt kan nedreglera HDAC2, det kommer att vara mycket fördelaktigt", Tsai säger.

Forskarna analyserade även postmortem hjärnan hos Alzheimerpatienter och hittade förhöjda nivåer av HDAC2 i hippocampus och entorhinal cortex, som spelar en viktig roll i minnet lagring.

Vända blockaden

Resultaten kan förklara varför läkemedel som klara beta-amyloid proteiner från hjärnan hos Alzheimerpatienter har erbjudit blygsam, om någon, förbättringar i kliniska prövningar, säger Tsai.

Beta-amyloid protein är kända för att klumpas i hjärnan hos Alzheimers-patienter, att interferera med en typ av cell-receptor krävs för synaptisk plasticitet. Den nya studien visar att beta-amyloid stimulerar också produktionen av HDAC2, eventuellt inleda blockaden av inlärning och minne gener.

"Vi tror att när detta epigenetisk blockad av genuttryck är på plats, rensa beta amyloid kanske inte tillräcklig för att återställa den aktiva konfigurationen av kromatin" Tsai säger.

Överklagandet av HDAC2 hämmare, Tsai säger är att de kan tänkas vända symptom även efter det att blockaden är väl etablerad. Men har mycket mer läkemedel utveckling äga rum innan en sådan förening skulle kunna träda kliniska prövningar. "Det är verkligen svårt att förutse", Tsai säger. "Kliniska studier skulle nog vara fem år senare. Och om allt går väl, att bli ett godkänt läkemedel skulle förmodligen ta minst 10 år."

Några allmänna HDAC-hämmare, inte specifika för HDAC2, har testats i kliniska prövningar som cancerläkemedel. Men, för att behandla Alzheimers sjukdom, är en mer selektiv strategi behövs, säger Tsai. "Du vill ha något så selektiva som möjligt och så säkra som möjligt", säger hon.