ScienceDaily (29 februari 2012) - MIT neuroforskare har visat att ett enzym överproduceras i hjärnan hos Alzheimers-patienter skapar en blockad som stänger gener som är nödvändiga för att bilda nya minnen. Genom att hämma detta enzym i möss kunde forskarna kunna vända på Alzheimers-symtom.
Upptäckten tyder på att läkemedel som riktar enzymet, så kallade HDAC2, kan vara en lovande ny metod för behandling av sjukdomen, som drabbar 5,4 miljoner amerikaner. Antalet Alzheimers offer över hela världen förväntas fördubblas vart 20 år, och president Barack Obama nyligen fastställt ett måldatum 2025 för att hitta en effektiv behandling.
Li-Huei Tsai, ledare för forskargruppen, säger att HDAC2 hämmare kan bidra till detta mål, även om det sannolikt skulle ta minst 10 år att utveckla och testa sådana läkemedel.
"Jag skulle verkligen starkt förespråkar ett aktivt program för att utveckla medel som kan innehålla HDAC2 verksamheten", säger Tsai, chef för Picower Institutet för inlärning och minne vid MIT. "Sjukdomen är så förödande och påverkar så många människor, så jag skulle uppmuntra fler människor att tänka på detta."
Tsai och hennes kollegor rapportera fynd i februari 29 nätupplagan av Nature . Huvudförfattare till papperet är Johannes Graff, en postdoc vid Picower institutet.
Genomet modifiering
Histondeacetylaser (HDAC) är en familj av 11 enzymer som styr genreglering genom att ändra histoner - proteiner kring vilka DNA rulle, som bildar en struktur som kallas kromatin. När HDAC ändra en histoner genom en process som kallas deacetylering blir kromatin tätare förpackad, vilket gör gener i denna region är mindre troligt att uttryckas.
HDAC-inhibitorer kan reversera denna effekt, vilket öppnar upp DNA och så att den kan transkriberas.
I tidigare studier hade Tsai visat att HDAC2 är en viktig regulator för inlärning och minne. I den nya studien upptäckte hennes team som hämmande HDAC2 kan vända på Alzheimers-symtom hos möss.
Forskarna fann att möss med Alzheimers symptom, HDAC2 (men inte andra HDAC) är alltför rikligt förekommande i hippocampus, där nya minnen bildas. HDAC2 var vanligast att hålla fast vid gener involverade i synaptisk plasticitet - hjärnans förmåga att stärka och försvaga sambandet mellan nervceller som svar på ny information som är kritisk till att skapa minnen. I de drabbade mössen hade dessa gener också mycket lägre nivåer av acetylering och uttryck.
"Det är inte bara en eller två gener, är det en grupp av gener som samverkar för att styra olika faser av minne formation", Tsai säger. "Med en sådan blockad, förlorar hjärnan verkligen förmågan att snabbt reagera på stimulering. Du kan tänka sig att detta skapar ett stort problem när det gäller lärande och minnesfunktioner, och kanske andra kognitiva funktioner."
Forskarna stänga sedan bort HDAC2 i hippocampi av möss med Alzheimers symptom, med användning av en molekyl som kallas korta hårnåls-RNA, vilket kan utformas för att binda till budbärar-RNA - den molekyl som bär genetiska instruktioner från DNA till resten av cellen.
Med HDAC2 aktiviteten minskar, återupptog histonacetylering, vilket gener som krävs för synaptisk plasticitet och andra lärande och minne processer som ska uttryckas. I behandlade möss var synaptisk densitet ökat kraftigt och mössen återfick normal kognitiv funktion.
"Detta resultat verkligen förespråkar för uppfattningen att om det finns något medel som selektivt kan nedreglera HDAC2, det kommer att vara mycket fördelaktigt", Tsai säger.
Forskarna analyserade även postmortem hjärnan hos Alzheimerpatienter och hittade förhöjda nivåer av HDAC2 i hippocampus och entorhinal cortex, som spelar en viktig roll i minnet lagring.
Vända blockaden
Resultaten kan förklara varför läkemedel som klara beta-amyloid proteiner från hjärnan hos Alzheimerpatienter har erbjudit blygsam, om någon, förbättringar i kliniska prövningar, säger Tsai.
Beta-amyloid protein är kända för att klumpas i hjärnan hos Alzheimers-patienter, att interferera med en typ av cell-receptor krävs för synaptisk plasticitet. Den nya studien visar att beta-amyloid stimulerar också produktionen av HDAC2, eventuellt inleda blockaden av inlärning och minne gener.
"Vi tror att när detta epigenetisk blockad av genuttryck är på plats, rensa beta amyloid kanske inte tillräcklig för att återställa den aktiva konfigurationen av kromatin" Tsai säger.
Överklagandet av HDAC2 hämmare, Tsai säger är att de kan tänkas vända symptom även efter det att blockaden är väl etablerad. Men har mycket mer läkemedel utveckling äga rum innan en sådan förening skulle kunna träda kliniska prövningar. "Det är verkligen svårt att förutse", Tsai säger. "Kliniska studier skulle nog vara fem år senare. Och om allt går väl, att bli ett godkänt läkemedel skulle förmodligen ta minst 10 år."
Några allmänna HDAC-hämmare, inte specifika för HDAC2, har testats i kliniska prövningar som cancerläkemedel. Men, för att behandla Alzheimers sjukdom, är en mer selektiv strategi behövs, säger Tsai. "Du vill ha något så selektiva som möjligt och så säkra som möjligt", säger hon.
