ScienceDaily (29 februari 2012) - I en musmodell för Alzheimers sjukdom, minnesproblem härrör från en överaktiv enzym som stänger av gener relaterade till neuron kommunikation, säger en ny studie.

När forskarna genetiskt blockerade enzymet som kallas HDAC2 de "återuppväckte" några av de nervceller och restaurerade djurens kognitiv funktion. Resultaten, som publicerades den 29 februari de 2012, i tidskriften Nature och tyder på att läkemedel som hämmar detta enzym skulle göra bra behandlingar för några av de mest förödande effekterna av den obotliga neurodegenerativa sjukdomen.

"Det kommer att bli mycket viktigt att utveckla selektiva kemiska inhibitorer mot HDAC2", säger Howard Hughes Medical Institute utredare Li-Huei Tsai, vars team vid Massachusetts Institute of Technology utfört experiment. "Om vi ​​kan fördröja den kognitiva nedgången med en viss tid, även sex månader eller ett år, skulle det vara mycket betydande."

I varje cell, sveper DNA sig runt proteiner som kallas histoner. Kemiska grupper såsom metyl och acetyl kan binda till histoner och påverka DNA-expression. HDAC2 är en histondeacetylas, ett enzym som avlägsnar acetylgrupper från histon, effektivt släcka närliggande gener.

Under 2007 rapporterade Tsai grupp i naturen att denna så kallade epigenetiska förändringar kan bidra till kognitiv försämring. De använde en stam av mutanta möss utvecklade i sitt laboratorium kallas CK-p25, som visar en svår förlust av neuroner och synapser, föreningspunkterna mellan neuroner. Djuren bär också amyloid-beta plack tros orsaka Alzheimers sjukdom och visa försämrad inlärning och minne. När Tsai team gav mössen läkemedel som blockerar alla HDAC, grodda djuren fler synapser och visade bättre minnesfunktion.

Det finns 19 kända HDAC. Under 2009 fann forskarna att en av dessa, HDAC2, kan orsaka en förlust av synapser och minnesfunktion i normala möss.

Den nya studien drar från båda dessa tidigare fynd, utreda HDAC2 s inverkan på CK-P25 möss.

Forskarna visade att muterade djur har en förhöjd nivå av HDAC2 i två regioner kända för att påverkas i neurodegenerativa sjukdomar: hippocampus, viktigt för inlärning och minne, och en del av tinningloben som kallas entorhinal cortex. I dessa regioner, fann forskarna också att HDAC2 binder till en mängd minne gener och dämpar deras uttryck.

Tsai team använde sedan en teknik som kallas RNA-interferens att tysta uttrycket av HDAC2 i nervceller i hippocampus. Fyra veckor senare fann de en dramatisk ökning av synaptisk densitet. Vad är mer, när det ges två olika minnestester var de behandlade djuren skiljas från normala kontroller.

Blockering HDAC2 uttrycket inte ändra antalet döende nervceller. Ändå resultaten tyder på att minnet kan förbättras även i senare skeden av sjukdomen, säger Tsai.

"De nervceller som fortfarande är i livet är i huvudsak zombies: de är inte riktigt fungerar ordentligt på grund av den epigenetiska blockaden", Tsai säger. "Vad vi visar är att om vi kan få några av dessa nervceller att vakna upp, kan vi få kognitiv funktion att återhämta sig i viss utsträckning."

Använda hippocampus neuroner som odlas i kultur, avslöjade Tsai också en potentiell mekanism som höjer nivån av HDAC2 i första hand. Hon visade att amyloid-beta och oxidativ stress - både riskfaktorer för Alzheimers sjukdom - kan aktivera ett protein som kallas glukokortikoidreceptorn 1. Denna receptor, i sin tur kan slå på skenande uttryck för HDAC2.

"Det slående är att amyloid beta har en mycket, mycket akuta förhöjt HDAC2 uttryck, men då konsekvenserna kan bli mycket lång sikt", Tsai säger. Denna mekanism skulle kunna förklara varför kliniska prövningar av läkemedel som rensa ut amyloid beta hos personer med Alzheimers inte har fungerat mycket bra, säger hon.

Slutligen såg Tsai team vid obduktion hjärnvävnad från människor som dog av Alzheimers sjukdom. Dessa prover, som de i möss hade förhöjda nivåer av HDAC2 i hippocampus och entorhinal cortex.

De kliniska tillämpningarna av detta arbete är lovande, Tsai säger, men det är viktigt att inte oversell resultaten. "Medan alla data ser mycket lovande i djurmodeller, studier på människa är en helt annan match", säger hon. "Vi måste göra kliniska prövningar för att se om detta begrepp rymmer upp."