ScienceDaily (29 februari 2012) - En repression av genaktivitet i hjärnan verkar vara en tidig händelse som påverkar personer med Alzheimers sjukdom, har forskare som finansieras av National Institutes of Health hittats. I musmodeller av Alzheimers sjukdom, var denna epigenetisk blockad och dess effekter på minnet behandlingsbar.
"Dessa resultat ger en glimt av hjärnan stänga av förmågan att bilda nya minnen gen med genen i Alzheimers sjukdom, och erbjuder hopp om att vi kanske kunna motverka denna process", säger Roderick Corriveau, Ph.D., en programdirektör på NIH: s National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), som hjälpte finansiera forskningen.
Studien leddes av Li-Huei Tsai, Ph.D., som är direktör för Picower Institutet för inlärning och minne vid Massachusetts Institute of Technology och en utredare på Howard Hughes Medical Institute. Den publicerades på nätet 29 februari i naturen.
Dr Tsai och hennes team fann att ett protein som kallas histondeacetylas 2 (HDAC2) ackumuleras i hjärnan tidigt i loppet av Alzheimers sjukdom i musmodeller och människor med sjukdomen. HDAC2 är känd för att skärpa spolar av DNA, effektivt låsa ner gener i och minska sin verksamhet, eller uttryck.
I mössen visas ökningen i HDAC2 att producera en blockad av gener involverade i inlärning och minne. Förhindra uppbyggnad av HDAC2 skyddade mössen från minnesförlust.
Dr Tsai och hennes team undersökte två musmodeller av Alzheimers ungefär samtidigt som mössen börjar visa tecken på hjärncell degeneration. De fann att mössen hade högre nivåer av HDAC2, men inte andra HDAC proteiner, särskilt i de delar av hjärnan är inblandade i inlärning och minne. Denna ökning i HDAC2 var associerad med en minskning i uttrycket av neuronala gener som HDAC2 är känt att reglera.
Användning av en genterapi för att reducera nivåerna av HDAC2 förhindras blockaden av genuttryck. Behandling förhindrade också inlärnings-och minnesstörningar hos mössen. Det hindrade inte neuronal död, men det gjorde stärka neuroplasticity - förmågan av nervceller att bilda nya anslutningar.
Dr Tsai och hennes team har även granskat HDAC2 nivåer i obducerade hjärnvävnad från 19 personer med Alzheimers i olika stadier av sjukdomen, och från sju opåverkade individer. Även i dess tidigaste stadier var sjukdom associerad med högre HDAC2 nivåer i inlärning och minne regioner i hjärnan
"Vi tror att blockaden av genuttryck spelar en mycket viktig roll i den kognitiva nedgången i samband med Alzheimers sjukdom", säger Dr Tsai. "Den goda nyheten är att blockaden är potentiellt reversibel."
Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens hos äldre vuxna, och påverkar så många som 5,1 miljoner amerikaner. I den vanligaste typen av Alzheimers sjukdom, debuterar vanligen efter 65 års ålder. Ett kännetecken för sjukdomen är en ansamling av ett toxiskt protein fragment kallas beta-amyloid i hjärnan celler, som allmänt tros vara den första utlösande faktor för neurodegeneration.
Dr Tsai theorizes att HDAC2 förs in i bilden av beta-amyloid. I själva verket, hon och hennes team fann att utsätta mus nervceller till beta-amyloid fick dem att producera mer HDAC2.
"Vi tror beta-amyloid utlöser en kaskad av skadliga reaktioner. När med dessa är att aktivera HDAC2, vilket i sin tur blockerar uttrycket av gener som krävs för hjärnplasticitet. När denna blockad är på plats, kan den ha en mer systemisk, kronisk effekt på hjärnan ", sade hon.
Vacciner och andra terapier för att minska beta-amyloid är i kliniska försök. Arbetet med att minska HDAC2 kan ge en kompletterande metod för behandling av Alzheimers sjukdom, säger Dr Tsai. Hon har tidigare rapporterat att HDAC hämmande föreningar kan skydda mot tecken på Alzheimers sjukdom i möss. Ett problem med sådana föreningar är att de inhiberar inte bara HDAC2 men besläktade HDAC proteiner, vilket leder till omfattande och potentiellt toxiska effekter. Den nya studien stöder möjligheten att utveckla läkemedel mer specifikt inriktade på HDAC2 och patologi av Alzheimers sjukdom, säger Dr Tsai. Hennes team arbetar med att identifiera HDAC2-specifika hämmare som skulle kunna utvecklas till läkemedel och flyttade in i försök.
Dr Tsai studie stöddes av NINDS och National Institute on Aging genom NIH gemensamma fonden Epigenomics Program. Ytterligare stöd gavs genom NIH Blueprint for Neuroscience Research och dess neuroplasticity initiativ.
