Springs (16 maj 2012) – gemensamma varianter av ApoE gene är starkt associerade med risken att utveckla sent sjukdomsutbrott Alzheimers sjukdom, men den gen roll i sjukdomen har varit oklara. Nu har forskarna finansieras av National Institutes of Health fann att i möss, med den mest riskfyllda varianten av ApoE skadar de blodkärl som foder hjärnan.
Forskarna fann att den olycksdrabbade varianten, ApoE4, utlöser en inflammatorisk reaktion som försvagar blod - hjärnbarriären, ett nätverk av celler och andra komponenter att rader hjärnans hjärnan fartyg. Normalt denna barriär tillåter näringsämnen i hjärnan och håller skadliga ämnen.
Studien föreföll 16 maj i naturen, och leddes av Berislav Zlokovic, M.D., Ph.D., chef för Center för Neurodegeneration och förnyelse på Zilkha Neurogenetik Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles.
"Förstå ApoE4 roll i Alzheimers sjukdom kan vara en av de viktigaste vägar till en ny terapi," sade Dr. Zlokovic. -Vår studie visar att ApoE4 utlöser en kaskad av händelser som skadar hjärnan kärlsystemet,"sade han, hänvisar till systemet med blodkärl som tillhandahåller hjärnan.
ApoE genen kodar ett protein som hjälper till att reglera nivåer och distribution av kolesterol och andra fetter i kroppen. Genen finns i tre varianter. ApoE2 tros spela en skyddande roll mot både Alzheimers och hjärtsjukdomar, ApoE3 tros vara neutral och ApoE4 ger en högre risk för båda villkoren. Utanför hjärnan verkar ApoE4 proteinet vara mindre effektiv än andra versioner på rensa bort kolesterol; inuti hjärnan, har exakt hur ApoE4 bidrar till Alzheimers sjukdom dock varit ett mysterium.
Dr. Zlokovic och hans team har studerat flera rader med genetiskt modifierade möss, däribland en som saknar ApoE gene och tre andra linjer som producerar enbart mänskliga ApoE2, ApoE3 eller ApoE4. Möss har normalt bara en enda version av ApoE. Forskarna fann att möss vars organ görs endast ApoE4, eller gjort någon ApoE alls, hade en läckande blod - hjärnbarriären. Skadliga proteiner i blodet gjorde sin väg till de möss hjärnor med barriären äventyras, och efter flera veckor, forskarna skulle kunna upptäcka förlust av små blodkärl, förändringar i hjärnans funktion och en förlust av anslutningar mellan hjärnans celler.
"Undersökningen visar att skador på hjärnans kärlsystemet kan spela en nyckelroll i Alzheimers sjukdom och belyser växande erkännande av potentiella länkar mellan linje- och Alzheimer's-typ demens," sade Roderick Corriveau, Ph.D., en programansvarig vid NIHS nationella institutet för neurologiska sjukdomar och Stroke (NINDS), som bidragit till att finansiera forskningen. "Det föreslår också att vi skulle kunna minska risken för Alzheimers sjukdom bland ApoE4 lufttrafikföretagen genom att förbättra deras Vaskulär hälsa."
Forskarna fann också att ApoE2 och ApoE3 hjälpa dig att kontrollera halterna av en inflammatorisk molekyl kallas cyclophilin (CypA), men inte i ApoE4. Nivåer av CypA har uppkommit om five-fold i blodkärl möss som producerar endast ApoE4. Den överskjutande CypA aktiveras sedan ett enzym, kallas MMP-9, som förstör protein komponenter av blod - hjärnbarriären. Behandling med immunosuppressant drog cyclosporine A, som hämmar CypA, bevarad integritet blod - hjärnbarriären och minskad skador på hjärnan. En inhibitor av MMP-9 enzym hade liknande positiva effekter. I tidigare studier, har inhibitorer av detta enzym visat sig minska hjärnskador efter stroke i djurmodeller.
"Dessa resultat pekar på cyclophilin a som potentiella nya drogen mål för Alzheimers sjukdom," sade Suzana Petanceska, Ph.D., en programansvarig vid NIH'S National Institute på åldrande (NIA), som också finansieras Dr. Zlokovic studie. "Många befolkningsstudier har visat en associering mellan vaskulära riskfaktorer i mid-life, såsom högt blodtryck och diabetes och risken för Alzheimer sent i livet. Vi behöver mer forskning som syftar till att fördjupa vår kunskap om de berörda mekanismerna och testa om behandlingar som minskar vaskulära riskfaktorer kan vara till hjälp mot Alzheimers."
Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens hos äldre vuxna, och påverkar mer än 5 miljoner amerikaner. Ett kännemärke för sjukdomen är ett protein som giftiga fragment kallas beta-amyloid som ackumuleras i stycken, eller plack i hjärnan. Gene variationer som orsakar högre nivåer av beta-amyloid är associerade med en sällsynt typ Alzheimer som visas tidigt i livet, mellan ålder 30 och 60.
Det är dock den ApoE4 gene variant som är mest starkt knuten till den mer vanliga, sent sjukdomsutbrott typ av Alzheimers sjukdom. Ärva en enda kopia av ApoE4 från en överordnad ökar risken för Alzheimers sjukdom genom om till det tredubbla. Ärver två kopior, ökar en från varje förälder, risken av ca 12-fold.
Dr. Zlokovic studie och andra pekar på ett komplext samspel mellan beta-amyloid och ApoE4. Å ena sidan, är beta-amyloid känd för att bygga upp och skada blodkärlen och orsaka blödning i hjärnan. Å andra sidan, tyder Dr. Zlokovic uppgifter på att ApoE4 kan skada kärlsystemet oberoende av beta-amyloid. Han theorizes att detta skada gör det svårare att klara beta-amyloid från hjärnan. Vissa behandlingar under utredning för Alzheimers fokus på förstör amyloid plack, men terapier som syftar till att kompensera för ApoE4 kan förhindra tavlor som bildar, sade han.
Denna forskning finansierades av grant NS034467 från NINDS och bidrag AG023084, AG039452 och AG013956 från NIA.
