ScienceDaily (9 feb 2012) - Hjärnforskare vid Case Western Reserve University School of Medicine har gjort ett dramatiskt genombrott i deras ansträngningar att hitta ett botemedel mot Alzheimers sjukdom. Forskarnas rön, som publiceras i tidskriften Science , visar att användningen av ett läkemedel i möss verkar snabbt vända de patologiska, kognitiv och minne till följd av att uppkomsten av Alzheimers. Resultaten pekar på den betydande potential som medicin, bexaroten, måste hjälpa de cirka 5400 tusen amerikaner som lider av den progressiva hjärnsjukdom.
Bexaroten har godkänts för behandling av cancer av US Food and Drug Administration i mer än ett decennium. Dessa experiment undersökte om medicinering också kan användas för att hjälpa patienter med Alzheimers sjukdom, och resultaten var mer än lovande.
Alzheimers sjukdom uppstår i stor del från kroppens oförmåga att rensa naturligt förekommande amyloid beta från hjärnan. Under 2008 Case Western Reserve forskare Gary Landreth, PhD, professor i neurovetenskap, upptäckte att den största kolesterol bärare i hjärnan, apolipoprotein E (ApoE), underlättade clearance av proteinerna amyloid beta. Landreth, professor i neurovetenskap i universitetets medicinska skolan, är huvudansvarig för denna studie också.
Landreth och hans kollegor valde att undersöka effektiviteten hos bexaroten för att öka ApoE uttryck. Den förhöjning av nivåerna hjärnan ApoE i sin tur påskyndar clearance av amyloid beta från hjärnan. Bexarotenkoncentrationer verkar genom att stimulera retinoid X receptorer (RXR), som styr hur mycket ApoE produceras.
Framför allt var forskarna drabbats av den hastighet med vilken bexarotenkoncentrationer förbättrat minne underskott och beteende samtidigt som det också verkat för att vända patologin av Alzheimers sjukdom. Den nuvarande syn på det vetenskapliga samfundet är att små lösliga former av amyloid beta orsaka minnesstörningar ses i djurmodeller och människor med sjukdomen. Inom sex timmar efter administrering av bexaroten föll dock lösliga amyloid nivåer med 25 procent, ännu mer imponerande, varade effekten så länge som tre dagar. Slutligen tillsattes denna förskjutning korrelerad med snabb förbättring i ett brett spektrum av beteenden i tre olika djurmodeller av Alzheimers sjukdom.
Ett exempel på förbättrade beteenden involverade typiska häckande instinkt mössen. När Alzheimer's-sjuka möss påträffas material lämpat för häckande - i detta fall, mjukpapper - de gjorde ingenting för att skapa ett utrymme för att bo. Denna reaktion visade att de hade förlorat förmågan att associera tissuepapperet möjlighet att boet. Bara 72 timmar efter behandling med bexaroten började dock mössen att använda papper för att göra bon. Administration av läkemedlet förbättras också förmågan hos möss att avkänna och reagera på lukter.
Bexaroten behandling fungerade också snabbt att stimulera avlägsnandet av amyloid plack från hjärnan. Placken kompakteras aggregat av amyloid som bildas i hjärnan och är den patologiska kännetecken för Alzheimers sjukdom. Forskarna fann att mer än hälften av plack hade rensat inom 72 timmar. I slutändan uppgick minskningen 75 procent. Det verkar som om bexaroten omprogrammeras hjärnans immunceller att "äta" eller fagocyterar amyloidavsättningar. Denna observation visade att drogen behandlar behovet av både lösliga och avsattes former av amyloid beta-i hjärnan och reverserar de patologiska särdragen hos sjukdomen hos möss.
Denna studie identifierar en länk mellan den primära genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom och en potentiell terapi för att åtgärda det. Människan har tre typer av ApoE: ApoE2 och ApoE3 och APOE4. Innehav av ApoE4 genen ökar kraftigt risken att utveckla Alzheimers sjukdom. Tidigare hade Landreth laboratoriet visat att denna form av ApoE försämrades i sin förmåga av klar amyloid. Den nya försök tyder på att förhöjning av ApoE-nivåer i hjärnan kan vara en effektiv terapeutisk strategi för att rensa de former av amyloid som är associerad med försämrat minne och kognition.
"Detta är en aldrig tidigare skådad fynd", säger Paige Cramer, doktorand vid Case Western Reserve School of Medicine och första författare till studien. "Tidigare krävde den bästa existerande behandling för Alzheimers sjukdom i möss flera månader för att minska plack i hjärnan."
Inkom Professor Landreth: "Detta är en särskilt spännande och givande studier på grund av den nya vetenskapen vi har upptäckt och möjligheten löftet om en terapi för Alzheimers sjukdom Vi måste vara tydliga, läkemedlet fungerar ganska bra i musmodeller av sjukdomen.. Vårt nästa mål är att fastställa om det handlar på samma sätt i människor. Vi är i ett tidigt skede att översätta denna grundläggande vetenskapscentrum i en behandling. "
Daniel Wesson, PhD, biträdande professor i neurovetenskap vid Case Western Reserve School of Medicine och medförfattare till studien kommit överens om.
"Många tänker ofta på Alzheimers som ett problem av att minnas och lära, men den rådande verkligheten är denna sjukdom sprider sig i hela hjärnan, vilket resulterar i allvarliga förolämpningar mot många funktioner", sade han. "Resultaten av denna studie, som visar bevarandet av beteenden över ett brett spektrum, som åtföljer hjärnans funktion, är oerhört spännande och ger stora löften i nyttan av denna strategi vid behandling av Alzheimers sjukdom."
Bexaroten har en god säkerhet och biverkningsprofil. De Case Western Reserve forskarna hoppas att dessa egenskaper kommer att hjälpa till att snabba övergången till kliniska prövningar av läkemedlet.
Professor Landreth sade blygsamma resurser finansierat denna beskriver sig själv som "långsökt idé." Crucial stöd kom från Blanchette Hooker Rockefeller Foundation, Thome Foundation och National Institutes of Health.
