Springs (7 juni 2012) – med hjälp av en ny och kraftfull metod att förstå ursprunget för neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom, forskare vid Mayo Clinic i Florida bygger så att dessa sjukdomar orsakas främst av gener som är aktiva för aktiva eller inte tillräckligt, snarare än av skadliga genmutationer.

I den 7 juni online frågan om PLoS Geneticsrapporterar de att flera hundra gener inom nästan 800 hjärnan prover av patienter med Alzheimers sjukdom eller andra besvär hade ändrats uttryck nivåer som inte lett från neurodegeneration. Många av dessa varianter var troligen orsaken.

"Vi förstår nu att sjukdom som kan utvecklas från genvarianter som har blygsamma effekter på genuttryck och där finns också i friska människor. Men vissa av varianter--upphöja uttryck för vissa gener, minska halterna av andra--kombinera att producera en perfekt storm som leder till dysfunktion,"säger bly försöksledaren Nilufer Ertekin-Taner, M.D., Ph.D., en Mayo Clinic neurolog och stamcellsforskare.

"Om vi kan identifiera de gener kopplad till en sjukdom som är alltför aktiva eller alltför vilande, vi skulle kunna definiera new drug targets och terapier," säger hon. "Som skulle kunna vara fallet för såväl neurodegenerativa sjukdomar som sjukdomen i allmänhet."

Dr. Ertekin-Taner säger inga andra lab har utfört omfattningen av hjärnan gen uttryck studie vid Mayo Clinic Florida campus. "Nyhet, och nyttan av vår studie är det stora antalet hjärnan prover som vi tittat på och det sätt som vi analyserat dem. Dessa resultat visar det betydande bidraget av genetiska faktorer som ändrar hjärnan genuttryck och ökar risken för sjukdomen,"säger hon.

Denna form av dataanalys mäter gen uttryck nivåer genom att kvantifiera mängden RNA produceras i vävnad och skannar genomet patienter att identifiera genetiska varianter som associerar med dessa nivåer.

Mayo Forskarna mätte nivån på 24,526 Betyg (messenger RNA) för 18,401 gener med cerebellar obduktion vävnad från 197 Alzheimers sjukdom patienter och 177 patienter med andra former av neurodegeneration. Forskarna valideras sedan resultaten genom att undersöka den tidsmässiga hjärnbarken från 202 Alzheimers sjukdom patienter och 197 med andra patologier. Skillnaden mellan dessa prover är att medan den tidsmässiga cortex påverkas av Alzheimers sjukdom, lillhjärnan är relativt skonas.

Från dessa analyser identifierat forskarna mer än 2 000 markörer för ändrade uttryck i båda grupper av patienter som var gemensamma mellan lillhjärnan och tidsmässiga hjärnbarken. Några av dessa markörer påverkade också risken för sjukdomar hos människor, vilket tyder på deras bidrag till utveckling av neurodegenerativa och andra sjukdomar oberoende av deras placering i hjärnan.

De identifierade romanen uttryck "träffar" för genetisk risk markörer för sjukdomar som inkluderade Progressiv Supranukleär Pares, Parkinsons sjukdom och Paget sjukdom, och bekräftade andra kända intresseorganisationer för lupus, Ulcerös kolit och typ 1-diabetes.

"Ändrade uttryck av hjärnan gener kan kopplas till ett antal sjukdomar som påverkar hela kroppen," säger Dr. Ertekin-Taner.

De jämförde därefter sina eGWAS GWAS uppgifter om Alzheimers sjukdom, utförs av federalt finansierat Alzheimers sjukdom genetik konsortiet att testa om en del av risken generna redan identifierats främja sjukdom genom förändrad uttryck.

"Vi fann att ett antal gener redan kopplad till Alzheimers sjukdom gör i själva verket har förändrat genuttryck, men vi har också upptäckt att många av varianter i det vi kallar GWAS--gener vars bidrag till Alzheimers sjukdom var osäker--grå zon också påverkar hjärnan uttryck nivåer," Dr. Ertekin-Taner säger. "Som ger oss nya kandidat risken gener att utforska.

-Detta är en kraftfull metod att förstå sjukdomen, säger hon. "Det kan hitta nya gener som bidrar till risken, liksom nya genetiska spridningsvägar och kan också hjälpa oss att förstå funktionen för ett stort antal gener och andra molekylär tillsynsmyndigheter i genomet som är inblandade i mycket viktiga sjukdomar."

Studien finansierades delvis av National Institutes of Health bidrag och Mayo Alzheimer's Disease Research Center. De fullständiga resultaten görs tillgängliga för forskarsamhället.

Studie medupphovsmän inkluderar Fanggeng Zou, Ph.D., hög Seng Chai, Curtis Younkin, Mariet Allen, Steven Younkin, M.D., Ph.D., och Minerva Carrasquillo, Ph.D., som även ingår genotyper Mayo Alzheimers sjukdom GWAS; Dennis Dickson, M.D., Julia Crook, Ph.D., Shane Pankratz, Ph.D., Neill Graff-Radford, M.D., och Ronald Petersen, M.D., Ph.D