Alla inlägg den 1 juni 2012

ScienceNews; Alzheimer proteiners struktur föreslår nya behandling riktningar

Av Tommy - 1 juni 2012 11:38

(webböversatt)

Alzheimer proteiners struktur föreslår nya behandling riktningar

Springs (31, 2012 # maj — molekylära strukturen hos ett protein som är inblandade i Alzheimers sjukdom-- och överraskande upptäckten att det binder kolesterol--kan leda till nya therapeutics för sjukdomen, Vanderbilt University utredare rapport i 1 juni numret av tidskriften Science.

Charles Sanders, Ph.D., professor i biokemi, och kolleger i Center for Structural Biology bestäms struktur av en del av amyloid prekursor proteinet # APP #--källan av amyloid-beta, som tros utlösa Alzheimers sjukdom. Amyloid-beta samlar ihop tillsammans till oligomerer som dödar nervceller, orsakar demens och minne förlust. Amyloid-beta oligomerer bildar så småningom plack i hjärnan--ett inslag av sjukdomen.

"Allt som sänker amyloid-beta produktion bör hjälp förebygga eller eventuellt behandla, Alzheimers sjukdom," sade Sanders.

Amyloid-beta produktion kräver två "styckningsdelar" APP proteinet. The first cut, genererar av enzymet beta-secretase, C99 protein, som sedan skärs av gamma-secretase att släppa amyloid-beta. Vanderbilt forskarna används kärnmagnetisk resonans och elektron paragmagnetic resonans spektroskopi för att bestämma strukturen för C99, som har ett membran-spanning region.

De blev förvånade över att upptäcka vad tycktes vara en "bindning" domän i proteinet. På grundval av tidigare rapporterade bevis att kolesterol främjar Alzheimers sjukdom, misstänkte de att kolesterol kan vara bindande partner. Forskarna använde en modell membran system som kallas "bicelles" # Sanders utvecklats som en postdoctoral fellow # för att demonstrera att C99 binder kolesterol.

-Det har länge varit trodde att kolesterol på något sätt främjar Alzheimers sjukdom, men mekanismerna inte har varit tydlig,"sade Sanders. "Kolesterol bindande APP och dess C99 fragment är förmodligen ett av de sätt som gör att sjukdomen mer troligt."

Sanders och stabens föreslår att kolesterol bindande flyttas APP till särskilda regioner i cellmembranet kallas "lipid flottar," som innehåller "kretsarna molekyler som gillar att umgås tillsammans", sade han.

Beta och gamma secretase är en del av fettinnehållet flotte klick.

-Vi tror att när APP inte har kolesterol runt, inte det bryr vilken del av membranet är det,"sade Sanders. - Men när det binder kolesterol, som driver det till lipid flottar, där dessa "dåliga" secretases väntar på att klippa det och producera amyloid-beta.

Resultaten tyder på en ny terapeutisk strategi att minska amyloid-beta produktion, säger han.

"Om du kunde utveckla ett läkemedel som blockerar kolesterol från att binda till APP, sedan du skulle hålla proteinet från att gå lipid flottar. I stället skulle det vara cleaved av alfa-secretase--en "bra" secretase som inte finns i flottar och inte generera amyloid-beta."

Läkemedel som hämmar beta - eller gamma-secretase--till direkt begränsar amyloid-beta produktion--har utvecklats och testats, men de har toxiska biverkningar. Ett läkemedel som blockerar kolesterol bindning till APP kan vara mer specifika och effektiva i att minska amyloid-beta och förebygga eller behandla, Alzheimers sjukdom.

C99 struktur hade några andra intressanta detaljer, sade Sanders.

Domänen membran av C99 är krökt, som var oväntat, men som passar perfekt till den förutsedda aktiva platsen för gamma-secretase. Också en viss sekvens av aminosyror # GXXXG # som vanligtvis främjar membran protein dimerization #two av samma proteiner som interagerar med varandra # visade sig vara centrala för domänen kolesterol-bindande. Det är en helt ny funktion för GXXXG motiv, sade Sanders.

-Detta avslöjande ny information om struktur av amyloid prekursor protein och dess växelverkan med kolesterol är ett perfekt exempel på kraften i laget vetenskap, säger Janna Wehrle, Ph.D., som övervakar bidrag fokuserade på proteiner vid av National Institutes of Health's National Institute of General Medical Sciences biofysiska egenskaper # NIGMS #, som delvis finansierades arbete. "Forskare vid Vanderbilt samlades biologiska och medicinska insikt, den senaste fysiska tekniker och kraftfulla instrument, var att ge ett värdefullt verktyg för aktualiserat ihop pusslet."

"När vi utveckla bicelles för 20 år sedan, ingen sade," someday dessa saker kommer att leda till upptäckter i Alzheimers sjukdom"" sade han. "Det var intressant grundläggande vetenskap forskning som nu betala av."

Vanderbilt laget med bly författarna Paul Barrett och Yuanli Song, Ph.D., liksom Wade Van Horn, Ph.D., Eric Hustedt, Ph.D., Johanna Schafer, Arina Hadziselimovic och Andrew Beel. Forskningen som stöds av bidrag från NIGMS # GM080513 # och Alzheimer's Association.

Allmänt · Forskning

Dela · Kommentera

Tidigare månad - Senare månad