Springs (29 maj 2012) — forskare från Scripps Research Institute och Pfizer Inc. har publicerat en ny studie visar hur en ny drog kallas tafamidis (Vyndaqel ®) verk. Tafamidis, godkänd för användning i Europa och för närvarande föremål för översyn av US Food and Drug Administration (FDA), är den första medicinen godkänts av en stor tillsynsmyndighet att behandla en amyloid sjukdom, en klass av villkor som inkluderar Alzheimer.
Tafamidis behandlar dödliga nerv sjukdom orsakad av Prealbumin (TTR) amyloid Fibrill bildande eller ansamling av onormal sammansättningar TTR proteinet. Drogen hämmar TTR aggregering och kliniska försök har visat att det försenar den typiska Progressionen av nerv förstörelse i ämnet patienter.
"Informationen i denna nya papper, kombinerat med kliniska uppgifter, visa för första gången som en amyloid sjukdom kan behandlas framgångsrikt genom att minska andelen bildandet av amyloid," sade Jeffery W. Kelly, ordförande i avdelningen molekylär och experimentell medicin, Lita Annenberg Hazen Professor i kemi och medlem av Skaggs institutet för kemisk biologi vid Scripps Research. Kelly är en ledande författare för den nya papper, som visas i ett förskott, online Early Edition frågan om Proceedings of the National Academy of Sciences den 29 maj 2012.
En matris med progressiva symptom
Medan den naturligt förekommande eller "wild type" Prealbumin protein är benägna att aggregat i äldre människor orsakar hjärtsjukdom, en mängd destabilisering mutationer leder antingen till en primär kardiomyopati eller tidiga insjuknandet former av ämnet, känd som TTR familjär amyloid ämnet, som drabbar cirka 10 000 människor över hela världen.
Familjär amyloid ämnet äventyrar de perifera och autonoma nervsystemet, med symtom inklusive sinnesintryck frihetsberövande och smärta, muskel svaghet och slöseri, och omväxlande förstoppning och diarré. I vissa familjär amyloid ämnet patienter, kan kardiomyopati presentera senare i samband med sjukdomen.
Prealbumin amyloid sjukdomar som för närvarande främst som en kardiomyopati, har läkare kunnat avvärja hjärtsvikt med lever och hjärta transplantation, familjär amyloid ämnet patienter erhåller lever transplantation kan gynnas, eftersom levern är den främsta källan till mutant, sjukdom-associerade TTR. För 90 procent av patienter som överlever transplantation, denna kirurgiska form av genterapi saktar familjär amyloid ämnet förlopp, men slutar det inte som vild typ. Prealbumin proteinet kan fortsätta att bilda amyloid.
Vänster obehandlat, är TTR amyloidoses obevekligt progressiva och oundvikligen dödlig, med en kurs i om ett decennium från första symtom till döden.
Sök efter behandlingar
Kelly söker TTR-amyloidogenesis-inhibitorer i mitten av 1990-talet, och några år senare började att fokusera på en familj av TTR-bindande föreningar, den så kallade benzoxazoles, vars grundläggande utformning skulle ytterligare utarbetas i tafamidis med hjälp av en struktur-baserade narkotika design paradigm. År 2003 bildade Kelly en Cambridge, Massachusetts-baserade bioteknik start, FoldRx Pharmaceuticals (nu en helägda dotterbolag till Pfizer) att utveckla dessa föreningar och optimera en av dem till ett muntligt tillgängliga läkemedel för behandling av TTR amyloidoses. Resultatet blev tafamidis meglumine, vars prekliniska test förblev opublicerade fram till nu.
Kelly och hans kolleger utformade tafamidis att binda till naturliga, funktionella TTR struktur (mutant och vild typ.), på ett sätt som förhindrar den från att avvika från denna naturliga, funktionell form till amyloid staten. TTRS naturliga, funktionell form är en "tetramer" från fyra kopior av proteinet. Amyloidos uppstår när dessa tetramers kommer sönder och de enskilda TTR proteinerna ("monomerer") förändras formen gör det möjligt att misassemble i dysfunktionella amyloid aggregat. Ingår i sammanlagda fördelning är amyloid fibrillerna--protein stackar från miljontals TTR monomerer--även om forskare misstänker att mindre, shorter-lived pre-amyloid aggregat göra mer direkta skador på nervceller och nerve fibers TTR.
Tidiga insjuknandet TTR amyloidoses orsakas av ärvda TTR mutationer som försvagar den tetramers förmåga att hålla ihop, producerar monomerer troligare att aggregat i amyloids och andra sammanlagda strukturer. TTR tetramer, som är den säkerhetskopierade bärare av sköldkörtelhormon tyroxin genom blodomloppet, har lyckligtvis två lediga tyroxin-bindande platser längs dess längsta och svagaste söm. Kelly och hans kolleger utformat tafamidis att ta någon av dessa webbplatser för tyroxin-bindande, på ett sätt som överbryggar hinnan och hjälper till att hålla tetramer från att komma samman.
En stabiliserande inverkan
Nyligen publicerade molekyl- och uppgifterna visar att tafamidis verkligen stabilisera TTR tetramers, under normala fysiologiska förhållanden i blodomloppet och även under onormala förhållanden när de skulle vara mycket mer sannolikt att falla sönder och återsamlas som amyloids. Tafamidis har denna stabilisering effekt på tetramers av normala "vilda-typ" TTR protein samt på dem som gjorts från sjukdom-associerade mutant och vild typ. TTR underenheter.
-Det finns mer än hundra TTR mutationer som ge amyloidos, men majoriteten av dessa TTRs kan vara bunden av tafamidis och hölls i den naturliga tetramer staten,"sade Kelly.
Under hela utvecklingen av tafamidis-typ föreningar samarbetat Kelly och hans kolleger med Scripps Research laboratory av Ian A. Wilson, som är Hansen Professor i Strukturbiologi och medlem i Skaggs institutet vid Scripps Research. Wilson laboratoriet tävlar i användningen av röntgenkristallografi att bestämma atomic strukturerna för samverkande proteiner. När en liten molekyl stabilisator av TTR genererades tredjemansintresset intressant biokemiska stabilisering, analyseras Wilson's team dess struktur. "I slutet, vi hade fastställt mer än 30 liten molekyl stabilisator-TTR strukturer, i ett försök att generera tafamidis och identifiera de molekylära interaktioner som leder till stabilisering av den naturliga TTR tetramer," sade Stephen Connelly, vetenskapsman Wilson laboratorium personal som utfört dessa strukturella studier och som var medförfattare papperet.
Liten molekyl-benzoxazole, tafamidis, som slutligen angav kliniska prövningar var optimerad för flera kriterier, bland annat dess förmåga att stabilisera TTR tetramer svagaste söm. "Vi hitta den ena änden av tafamidis struktur passar fint i den tetramer hydrofoba tyroxin-bindande ficka, medan i andra änden det binder till närliggande polar aminosyror, båda typerna av interaktioner bryggning eller stabilisera de två halvorna av tetramer," sade Connelly. Den drog stabiliserande kraft minskar kraftigt den hastighet vid vilken dessa tetramers kommer varandra och därigenom kraftigt minskar av amyloid bildandet.
Tafamidis anses ett "rader" läkemedel eftersom dess ursprungliga avsedda behandling befolkning är relativt liten ämnet befolkningen. Men även vilda TTR former amyloid i 10 till 20 procent av den allt äldre befolkningen--leder till kardiomyopati. Detta villkor och droger såsom tafamidis som kan behandla det, kan således vara av växande intresse för läkemedelsindustrin.
