Springs (12 juni 2012) — en grupp ledd av utredare vid Stanford University School of Medicine har funnit att den vanligaste genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom stör hjärnans funktion i sund, äldre kvinnor men har liten inverkan på hjärnans funktion i sund, äldre män. Kvinnor som har den gen varianten, kända för att vara en potent riskfaktor för Alzheimers sjukdom, visa hjärnan ändringar karakteristisk för den neurodegenerativa sjukdomar som kan observeras innan symtom passiv uppenbart.
Både män och kvinnor som ärver två kopior (en från varje överordnad) av denna gen variant, känd som ApoE4, är extremt hög risk för Alzheimers. Men dubbelpipig ApoE4 kombinationen är ovanligt, som påverkar endast cirka 2 procent av befolkningen, medan cirka 15 procent av befolkningen bär ett enda exemplar av denna version av genen.
Stanford forskare visat för första gången förekomsten av kön åtskillnad mellan utåt sett sund, äldre människor som bär på varianten som ApoE4. I denna grupp, kvinnor men inte män uppvisar två telltale egenskaper som har länkats till Alzheimers sjukdom: en signatur förändring i deras hjärnaktivitet och förhöjda halter av ett protein som kallas tau i deras ryggmärgsvätskan.
En implikation av studien, 13 juni i Journal of Neuroscience, är att män som avslöjats av genetiska tester att genomföra en enda kopia av ApoE4 inte bör antas vara förhöjd risk för Alzheimers, ett syndrom som drabbar ungefär 5 miljoner människor i USA och nästan 30 miljoner världen över. De nya undersökningsresultaten kan också hjälpa förklara varför fler kvinnor än män utveckla denna sjukdom, säger Michael Greicius, MD, biträdande professor i neurologi och neurologiska vetenskaper och medicinsk chef för Stanford Center för minne störningar. Mest kritiskt, identifiera framträdande samspelet mellan ApoE4 och kön öppnas en mängd nya experimentella vägar som tillåter Greicius' team och fältet generellt bättre understandhow ApoE4 ökar risken för Alzheimers sjukdom.
För alla tre kvinnor med Alzheimers sjukdom, sa endast om två män har neurodegenerativa sjukdomar, Greicius, studiens ledande författare. (Första författaren är Jessica Damoiseaux, PhD, en postdoctoral lärd i Greicius' laboratorium. De samarbetade med kollegor vid University of California-San Francisco och UCLA.) Sant, kvinnor-Greicius sade "lever längre än män, i genomsnitt och ålderdom är överlägset den största riskfaktorn för Alzheimers,". - Men skillnaden i risk för Alzheimer kvarstår även om du korrigera för skillnaden i livslängd, säger han. "Denna varierande inverkan av ApoE4 status på kvinnor jämfört med män kan konto för en stor del av förhållandet sneda kön."
Förutom ålder, en annan väl stor riskfaktor är genetiska: innehav av en viss version av genen kallas ApoE. Denna gen är ett recept för ett protein som är involverade i transport av kolesterol i celler--ett viktigt arbete som kolesterol är en avgörande beståndsdel i alla cellmembranen inklusive nervceller. Och nervceller svara ständigt för att uppleva genom att utveckla eller förbättra små, bulblike elektrokemisk kontakter till andra nervceller, eller minska eller avskaffa. För alla dessa processer är effektiv kolesterol transport kritiska.
Proteinet ApoE kommer i tre versioner, varje produkt av en lite olika version av ApoE gene: E2, E3 eller E4. De flesta människor har två kopior av ApoE E3-version. En liten andel bär en kopia av E3 och en av E2, och ännu färre två kopior av E2. Proteinet anges av E4 gen versionen verkar vara något defekt i jämförelse med det kodade av E2 eller mycket vanligare E3. Så, medan endast cirka 10-15 procent av befolkningen har en kopia av E4 (eller mycket mindre vanligtvis två), är mer än 50 procent av människor som utvecklar Alzheimers E4 lufttrafikföretag.
Men som det visar sig, förhöjd risk E4 ålägger till stor del kan begränsas till kvinnor.
För att visa detta, erhålls forskarna första funktionella MRI genomsökningar av 131 friska människor, med en Medianåldern 70, att undersöka anslutningar i hjärnans minne nätverk. De använde sofistikerad hjärna-imaging analys visar att äldre kvinnor transporterar E4 varianten, detta nätverk av sammankopplade hjärnan regioner, som normalt delar en synkroniserad mönster av verksamheten, uppvisar en förlust av den synchrony--ett mönster som normalt sett i Alzheimer-patienter. I sund, äldre kvinnor (men inte män) med minst en E4 allel, aktivitet i hjärnan område kallas precuneus verkade vara inte längre är synkroniserade med andra regioner vars bränning mönster i allmänhet är nära samordnade.
Hjärnan-imaging technique Greicius och hans kolleger som används kallas funktionell-anslutning magnetic resonance imaging, eller fcMRI. Utförs på "vila" ämnen, som blir kvar i skannern vaken men inte fokusera på någon särskild uppgift, fcMRI kan urskilja på 20 olika hjärnans nätverk för, var och en består av en uppsättning spridda områden i hjärnan som är fysiskt anslutna genom nerv skrifter och vars pulser verksamhet är synkroniserade, eller i fas. Greicius, Damoiseaux och deras medhjälpare har tidigare visat att den synkrona avfyras mönster för ett nätverk i synnerhet, kritisk till minne funktion och känd som "standard läge nätverk," är specifikt av Alzheimer och försämras när sjukdomen framskrider.
Självständigt bekräfta sina imaging-baserade observationer, bedöms forskarna poster från en stor offentlig databas som sammanställts från Alzheimers sjukdom Neuroimaging Initiative, en multi-site studie av friska åldrande och Alzheimers sjukdom. Stanford studien fokuserade på de friska 55 - till 90-åriga volontärer som hade gått med på att genomgå en spinal tap och har sina ryggmärgsvätskan analyseras.
Från den här databasen Greicius laget extraheras posterna i 91 ämnen, med en genomsnittlig ålder av 75, och indelat dem i fyra grupper som företräder kvinnor med eller utan en kopia av E4 variant och män med eller utan en kopia. För varje grupp kontrolleras de inspelade koncentrationerna av ett protein som heter tau i dessa ämnen ryggmärgsvätskan. Förhöjda tau nivåer i ryggmärgsvätskan är en viktig biomarkörer av Alzheimers sjukdom. Resultaten--GSR för kvinnor, men inte män, som utförs minst en E4 allel var avsevärt berikat i tau--bekräftat hjärnan-imaging resultaten.
Tau resultaten utgör en annan först. "Det var bara möjligt att se dessa skillnader i tau nivåer när vi avgränsade patienterna med kön", sade Greicius.
Bland avskärmats alla de män och kvinnor deltar i Journal of Neuroscience studien för kognitiva status. Endast de vars förmåga att tänka och komma ihåg medverkade normala för deras ålder var upptagna. De observerade förändringarna i hjärnaktivitet och CSF sammansättning således förekommer långt före uppkomsten av klassiska Alzheimers-symtom såsom minnesförlust, förvirring och demens. Someday kan det vara praktiskt att ersätta fcMRI, som är fokus för en spinal tap som ett diagnostiskt verktyg, sade Greicius.
