ScienceDaily (3 Apr 2012) - Forskare vid Gladstone Institutes har ökat vår förståelse för hur ett protein kopplat till Alzheimers sjukdom håller unga hjärnor friska, men kan skada dem senare i livet - vilket tyder ny forskning vägar för behandling av denna förödande sjukdom.

I Journal of Neuroscience , tillgänglig online, har forskare i laboratorium Yadong Huang, MD, PhD, avslöjade de distinkta roller som ApoE proteinet spelar i unga vs åldrande hjärnor. Dessa fynd, som kan informera framtiden för Alzheimers läkemedelsutveckling och kommer i en tid av aldrig tidigare skådad utmaning och behov.

"Genom att år 2030 kommer mer än 60 miljoner människor världen över kan få diagnosen Alzheimers, men vi är fortfarande brottas med sjukdomen underliggande biologiska mekanismer", säger Dr Huang, en Alzheimers expert på Gladstone, en oberoende och ideell biomedicinsk-Research organisation. "Men med denna forskning har vi kasta nytt ljus över dessa komplicerade processer - och hur vi kan ändra dessa processer för att bekämpa denna sjukdom."

De molekylära mekanismerna bakom Alzheimers har länge kringgått forskare. Tidiga studier visade att olika typer, eller varianter, av ApoE-genen - inklusive ApoE3 och apoE4 - påverkar ens genetisk risk för att utveckla sjukdomen. Den apoE4 varianten är den största genetiska riskfaktorn för sjukdomen, medan ApoE3 är mindre riskfyllt - och betydligt vanligare. Bland dessa varianter, ärver alla 2-1 från vardera föräldern - som ger en plan för att göra proteinet känt som ApoE. Tidigare fynd visade en komplicerad växelverkan mellan apoE och ett annat protein som kallas amyloid-beta (Ap), som är närvarande i ökade mängder i hjärnan hos Alzheimers-patienter, men den exakta naturen av detta komplex relation förblir oklar.

Ny forskning från en annan grupp visade att ett läkemedel som ökat proteinet APOE nivåer också vänt uppbyggnaden av Ap i möss genetiskt modifierad för att efterlikna Alzheimers. Så vissa forskare har teorin att öka apoE nivåer kan vara till nytta i att hejda sjukdomens progression hos människor, och flera grupper har börjat undersöka denna terapeutiska strategi.

I denna studie, testade Dr Huang och hans team denna idé. De genetiskt modifierade möss för att ha antingen humant ApoE3 eller apoE4 och sedan övervakas dem för eventuella uppbyggnad av giftiga AP i deras hjärnor när de åldras.

"Vi trodde ett enkelt samband fanns mellan APOE protein nivåer och Ap, och att öka apoE nivåer i dessa möss skulle främja - inte halt - uppbyggnaden av AP", säger Gladstone forskarassistent och huvudförfattare Nga Bien-Ly, PhD.

Lagets experiment visade både överraskande och intrikata roller för ApoE. Hos unga möss apoE proteiner som produceras av alla varianter av ApoE-genen - även riskabelt apoE4 varianten - är viktiga eftersom proteinet de bygger hjälper tydliga bort stora mängder av Ap. Men som äldre möss, började denna process inte fungerar - särskilt i de möss med två kopior av apoE4 genen men också i möss med två kopior av ApoE3. Som apoE proteinnivåer ökade, började Ap att ackumuleras. Men i möss muterade att ha endast en kopia av ApoE-genen - antingen ApoE3 eller apoE4 - apoE proteinnivåer minskade med hälften och Ap uppbyggnad minskade. Dessa resultat indikerade att Ap uppbyggnaden inte är associerad bara med en viss apoE variant, utan är också relaterad till den totala mängden apoE protein som produceras när hjärnan åldras.

"Våra fynd talar för att sänka halterna av proteiner som produceras av antingen ApoE3 eller apoE4 - snarare än att höja dem - kan vara nyckeln till att sänka Ap bygga upp i hjärnan," säger Dr Huang, som också är docent i neurologi vid University of California, San Francisco, som Gladstone är knuten. "Vi hoppas att vår forskning skulle kunna sporra nya terapier som framgångsrikt bekämpa Alzheimers på molekylär nivå -. Sätta oss ett steg före denna dödliga sjukdom"

Andra forskare som deltog i denna forskning vid Gladstone inkluderar Anna Gillespie, David Walker och Seo Yeon Yoon. Medel kom från en mängd källor, inklusive the National Institutes of Health.