ScienceDaily (13 mars 2012) - En förening som tidigare utvecklats till kliniska fas II-studier för behandling av cancer saktar neurologiska skador och förbättrar hjärnans funktion i en djurmodell av Alzheimers sjukdom, enligt en ny studie. Den studie som publicerats i veckan i mars 13 i Journal of Neuroscience visar att föreningen epotilon D (EpoD) är effektiv i att förhindra vidare neurologisk skada och förbättra kognitiv funktion hos en mus-modell för Alzheimers sjukdom (AD). Resultaten fastställa hur läkemedlet kan användas i ett tidigt stadium AD-patienter.
Utredare från Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania, under ledning av första författare Bin Zhang, MD, PhD, forskarassistent utredare, och huvudansvarig Kurt R. Brunden, PhD, chef för Drug Discovery vid Centrum för Neurodegenerativa Disease Research ( CNDR), administrerat EpoD till åldrade möss som hade minne underskott och inneslutningar inom sina hjärnor som liknar de tovor som bildats av felveckade tau-protein, ett kännetecken för AD. I nervceller, stabiliserar tau normalt strukturer som kallas mikrotubuli, de molekylära järnvägsspåren på vilken cellulär gods transporteras. Trassel kan äventyra mikrotubuli stabilitet, med åtföljande skador på nervceller. Ett läkemedel som kan öka mikrotubulus stabilitet kan förbättras nerv-cellfunktion i AD och andra sjukdomar där trassel bildar i hjärnan.
EpoD verkar genom samma mikrotubulus-stabiliserande mekanism som FDA-godkända cancer läkemedlet paklitaxel (Taxol ™). Dessa läkemedel förhindra spridning cancercell med över-stabiliserande specialiserade mikrotubuli är involverade i separationen av kromosomer under processen av celldelning. De Penn forskare visat att tidigare EpoD, till skillnad från paklitaxel, lätt in i hjärnan och därför kan vara användbara för behandling av Alzheimers sjukdom och relaterade rubbningar.
Efter tre månader efter mottagandet av EpoD gjorde ytterligare tau klumpar bildas inte i hjärnan hos äldre AD möss och nervcellsskyddande funktionen ökade jämfört med AD möss som inte fick läkemedlet. Dessutom visade EpoD-behandlade mössen förbättringar i inlärning och minne. Viktigt var doserna av EpoD som resulterade i dessa fördelar är mycket lägre än vad som tidigare hade använts i fas II klinisk prövning av EpoD hos cancerpatienter. Utredarna observerade inga biverkningar - inklusive undertryckande av immunsystemet och perifera nervskador - i de transgena möss som fick EpoD.
Dessa resultat tyder på att låga doser av EpoD kan ha terapeutisk nytta vid Alzheimers sjukdom och relaterade neurodegenerativa sjukdomar, såsom frontotemporal Lobar degenerering eller progressiv supranukleär pares, där härvor är den primära hjärnan patologi.
Co-författare Virginia M.-Y Lee, PhD, CNDR regissör, och John Trojanowski, MD, PhD, chef för Institute on Aging vid Penn och CNDR co-director, införde begreppet att använda mikrotubuli-stabiliserande läkemedel över 15 år sedan för att motverka trassel av tau och kompensera för förlusten av normal tau-funktion.
De Penn CNDR forskare, i samarbete med medförfattare Amos B. Smith, III, med dr, Rhodos Thompson professor i kemi, och Carlo Ballatore, PhD, från Penn Institutionen för kemi, som tidigare identifierats EpoD som en ledande mikrotubuli-stabiliseringsmedel för utvärdering i modellerna AD mus efter karakterisera flera medlemmar av epotilon familjen av föreningar. Till skillnad från många mikrotubulus-stabiliserande föreningar, inträder EpoD lätt hjärnan, där det visas att kvarstå under en mycket längre tid än i blodet. Denna funktion kan förklara varför låga doser var både effektiv och säker i musmodell av AD.
Arbetet sträcker sig betydligt tidigare studie publicerad i Journal of Neuroscience i oktober 2010.
Forskningen har finansierats av National Institute on Aging och Marian S. Ware Alzheimers Program.
